Macroprolactinemia in a Patient with Invasive Macroprolactinoma: A Case Report and Minireview

Abstract

Background. Makroprolaktyna, wysokocząsteczkowa izoforma prolaktyny, jest uważana za nieaktywny produkt in vivo o pochodzeniu pozaprzysadkowym. Pacjenci z makroprolaktynemią są zwykle bezobjawowi, z ujemnymi wynikami badań obrazowych przysadki. Na podstawie tych danych większość autorów nie zaleca leczenia i długoterminowej obserwacji u osób z makroprolaktynemią. Istnieją jednak dowody na nakładanie się cech klinicznych u osób z hiperprolaktynemią spowodowaną monomeryczną lub „dużą dużą” izoformą PRL. Prezentacja przypadku. Przedstawiamy przypadek 35-letniej pacjentki z wtórnym amenorrhea, łagodną otyłością, hirsutyzmem, bólem głowy i niewyraźnym widzeniem. Ocena hormonalna wykazała skrajną hiperprolaktynemię (PRL = 10 610 mIU/L) spowodowaną prawie wyłącznie izoformą makroprolaktyny (MPRL = 10 107 mIU/L; odzysk po opadach PEG 4,7%) i hipogonadyzm hipogonadotropowy. W badaniu MRI uwidoczniono inwazyjnego makrogruczolaka przysadki i rozpoczęto terapię kabergoliną. Ustąpienie objawów klinicznych, normalizacja stężenia gonadotropin oraz przywrócenie regularnych owulacyjnych cykli miesiączkowych po roku leczenia przemawiają za zachowaną bioaktywnością makroprolaktyny w tym przypadku. Istotne zmniejszenie stężenia MPRL i objętości guza w odpowiedzi na terapię agonistami dopaminy sugeruje nowotworowe pochodzenie tej izoformy. Wnioski. Mimo że makroprolaktynemia jest uważana za stan łagodny, w niektórych szczególnych przypadkach należy zalecić badania obrazowe przysadki, leczenie agonistami dopaminy oraz przedłużoną obserwację.

1. Tło

Trzy różne izoformy krążącej ludzkiej prolaktyny (PRL) zostały zidentyfikowane: monomeryczna („mała” PRL o masie cząsteczkowej 23 kDa), „duża” PRL o masie cząsteczkowej 50 kDa oraz forma wysokocząsteczkowa (>l00 kDa), określana jako „duża duża” lub makroprolaktyna . W warunkach fizjologicznych monomeryczna PRL stanowi 80-90%, „duża” PRL stanowi mniej niż 10%, a makroprolaktyna (MPRL) stanowi pomijalnie mały odsetek całkowitej ilości PRL. Makroprolaktynemia jest stanem hiperprolaktynemii charakteryzującym się dominującą obecnością w krążeniu wysokocząsteczkowej izoformy PRL, która została uznana za biologicznie nieaktywną. Z drugiej strony, publikowane są dane o nakładaniu się głównych objawów klinicznych związanych z hiperprolaktynemią u osób z hiperprolaktynemią prawdziwą i makroprolaktynemią. W niniejszej pracy opisano przypadek inwazyjnego makrogruczolaka przysadki i wtórnej amenorrhoea z ekstremalnie podwyższonym stężeniem PRL prawie wyłącznie z powodu makroprolaktynemii, skutecznie leczonej agonistą dopaminy. Minireview of the literature on this topic is also included in the paper as a separate section.

2. Case Presentation

Przedstawiamy 35-letnią pacjentkę skarżącą się na wtórny brak miesiączki, łagodną otyłość, hirsutyzm, silne bóle głowy i niewyraźne widzenie. Menarche wystąpiła u niej w 15. roku życia, a następnie regularne miesiączki do 20. roku życia, kiedy to pojawiła się oligomenorrhea. Po konsultacji ginekologicznej rozpoczęto leczenie dydrogesteronem (duphaston), stosując standardowy schemat dawkowania: 10 mg dziennie od 16. do 25. dnia cyklu miesiączkowego. Początkowo uzyskano dobrą odpowiedź terapeutyczną, a pacjentka mogła utrzymać regularny cykl miesiączkowy przez około rok. Następnie, mimo dwukrotnego zwiększenia dawki Didrogesteronu, nastąpił nawrót oligomenorrhea. Leczenie przerwano, co spowodowało trwałą amenorrheę. Pacjentka została skierowana do Uniwersyteckiego Szpitala Endokrynologicznego, gdzie przeprowadzono pełną ocenę kliniczną i hormonalną. W badaniu fizykalnym stwierdzono łagodny hirsutyzm (Ferriman-Gallwey score = 13), otyłość trzewną (BMI = 31,2%) oraz brak mlekotoku. Analiza hormonalna: Próbki krwi żylnej pobierano rano, po 30 minutach odpoczynku (pobieranie próbek dotyczyło drugiego i trzeciego przyjęcia wykonanego we wczesnej fazie folikularnej cyklu miesiączkowego) (tab. 1). Poziomy PRL, E2, LH, FSH i testosteronu (T) w surowicy mierzono przy użyciu komercyjnie dostępnych zestawów „Immunotech” (Beckman-Coulter, Francja) o czułości analitycznej: odpowiednio dla PRL < 14,5 mIU/L; dla LH i FSH < 0,2 IU/L; dla E2 < 22,02 pmol/L; i dla T < 0,087 nmol/L; zakresy referencyjne (kobiety): PRL < 550 mIU/L; LH (faza folikularna): 2,0-10,0 U/L; FSH (faza folikularna): 1,0-10,0 U/L; E2 (faza folikularna): 90-550 pmol/L; T: 0,3-3,5 nmol/L. Do wykrywania PRL zastosowano czuły test immunoradiometryczny (CV wewnątrz- i międzylaboratoryjne: 2,8% i 8%, odpowiednio), w którym stężenia oznaczano dwukrotnie, w surowicy bezpośrednio po rozmrożeniu i w supernatancie po precypitacji glikolem polietylenowym (PEG 8000). Procentowy udział makroprolaktyny (MPRL) obliczano według następującego wzoru: MPRL% = (surowica PRL – supernatant PRL) × 100/PRL surowicy. Wyniki testu precypitacji PEG przedstawiono jako % odzysku (wolna PRL) = 100% – MPRL%. Makroprolaktynemię uznawano za obecną, gdy % odzysku wynosił <40%, a poziomy monomerycznej PRL po leczeniu PEG mieściły się w normalnym zakresie. Analiza hormonalna wykazała prawidłową czynność tarczycy (TSH = 0,85 mIU/L; FT4 = 10,3 pmol/L), poziom testosteronu (T = 2,4 nmol/L), bardzo wysoki poziom PRL (PRL = 10610 mIU/L) oraz obniżony poziom gonadotropin (LH = 1,1 U/L; FSH = 1,2 U/L; E2 = 235 pmol/L). Test precypitacji PEG wykazał, że hiperprolaktynemia była prawie wyłączną konsekwencją obecności wysokocząsteczkowej izoformy prolaktyny (MPRL = 10 107 mIU/L; odzysk = 4,7%). Ocena instrumentalna: Ocena funkcji owulacyjnej opierała się na przezpochwowej ultrasonograficznej folikulometrii wykonywanej przez jednego doświadczonego ginekologa przy użyciu ultrasonografu Toshiba Eccocee (SSA-340A). Powtórzone badania wykazały znaczne upośledzenie folikulogenezy i anowulację. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) o wysokiej rozdzielczości z wzmocnieniem kontrastowym ujawniło inwazyjnego makrogruczolaka (21 13 mm) z zajęciem lewej zatoki jamistej (zamknięcie lewej tętnicy szyjnej wewnętrznej), bez dowodów na ucisk na skrzyżowanie nerwów wzrokowych (ryc. 1(a), 1(b) i 1(c)). Badanie okulistyczne nie wykazało żadnych deficytów pola widzenia. Leczenie: Rozpoczęto leczenie kabergoliną w dawce 2,0 mg tygodniowo. Obserwacja: Po roku leczenia kabergoliną (2 mg/tydzień; dawka kumulacyjna = 96 mg) uzyskano stabilną normoprolaktynemię i całkowite ustąpienie objawów klinicznych z normalizacją cyklu miesiączkowego. Przywrócenie owulacji zostało potwierdzone przezpochwową ultrasonograficzną folikulometrią. Pacjentka zgłaszała również znaczną utratę masy ciała (7 kg; 8,2%; BMI = 28,6 kg/m2) oraz korzystny wpływ leczenia agonistami dopaminy na bóle głowy i stan ogólny (tab. I). W badaniu MRI po 1 roku leczenia kabergoliną stwierdzono znaczne zmniejszenie wielkości guza (ryc. 2(a), 2(b) i 2(c)).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Rycina 1

Postkontrastowy rezonans magnetyczny ważony T1 w chwili rozpoznania: przekroje koronowe wizualizujące makrogruczolaka przysadki z inwazją lewej zatoki jamistej.

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Rycina 2

Postkontrastowy T1 ważony MRI po 1 roku leczenia kabergoliną: przekroje koronalne na poziomach odpowiadających rycinie 1(a), 1(b) i 1(c); widoczne wyraźne obkurczenie guza (wielkość guza: 9 × 8 mm).

3. Minireview of the Literature

Sprawy dotyczące aktywności biologicznej i miejsca syntezy makroprolaktyny nadal nie są do końca rozstrzygnięte. Według danych literaturowych większość pacjentów z makroprolaktynemią jest oligo- lub bezobjawowa, co potwierdza hipotezę o zmniejszonej aktywności biologicznej wysokocząsteczkowej izoformy prolaktyny. Z drugiej strony, istnieje wiele publikacji na temat nakładania się głównych objawów klinicznych związanych z hiperprolaktynemią (oligomenorrhea, galactorrhea, etc.) u osób z monomeryczną hiperprolaktynemią i tych z makroprolaktynemią. Kontrowersje te można tłumaczyć heterogennością struktury MPRL. W większości przypadków forma wysokocząsteczkowa składa się z kompleksów PRL i autoprzeciwciał anty-PRL głównie klasy IgG, swoistych dla ludzkiej PRL o niskim powinowactwie i dużej pojemności. Rzadko, MPRL występuje jako kompleksy PRL z IgA i IgM lub agregaty kowalencyjnych lub niekowalencyjnych polimerów monomerycznej PRL. Wykazano, że makroprolaktyna składająca się z kompleksów PRL-IgG wywiera pełną bioaktywność in vitro, ale zmniejszoną bioaktywność in vivo, co uważa się za wynik niższej biodostępności spowodowanej upośledzonym transferem transendotelialnym kompleksów wysokocząsteczkowych .

Synteza makroprolaktyny jest uważana za pozaprzysadkowe zjawisko postsekrecyjne. Z drugiej strony, gruczolaki przysadki ujawniają się u około jednej czwartej pacjentów z makroprolaktynemią . Jedno z ostatnich badań oparte na MRI z wzmocnieniem pokontrastowym wykazało nawet patologiczne skany przysadki u 44% osób z makroprolaktynemią. Możliwe są dwa wytłumaczenia: współistnienie gruczolaka przysadki i makroprolaktynemii lub produkcja makroprolaktyny przez sam guz przysadki. Dane literaturowe dostarczają dowodów przemawiających za obiema możliwościami. Leslie i wsp. wykazali prawidłowy wzór chromatograficzny z przewagą monomerycznej izoformy prolaktyny w próbkach tkanek pochodzących z gruczolaków przysadki u pacjentów z makroprolaktynemią – jest to argument przemawiający za hipotezą obwodowego mechanizmu syntezy makroprolaktyny. Z kolei w dwóch badaniach wykazano znacznie wyższe stężenia PRL typu big-big w ekstraktach tkanki z prolactinoma w porównaniu z tymi w próbkach z prawidłowej adenohypophysis . Współistnienie niefunkcjonującego gruczolaka przysadki i makroprolaktynemii może być sugerowane u pacjentów z oligosymptomatycznym obrazem klinicznym. Dotychczas ukazał się tylko jeden opis przypadku potwierdzający tezę o nowotworowym pochodzeniu MPRL. Lakatos i wsp. przedstawili historię 80-letniego mężczyzny z guzem przysadki o wielkości 21 12 mm, zlokalizowanym wewnątrz- i przypodstawnie, z wyraźną hiperprolaktynemią spowodowaną głównie makroprolaktynemią (PRL całkowita 514 ng/mL; MPRL 436 ng/mL; odzysk 15,2%). U pacjentki stwierdzono łagodną subkliniczną pierwotną niedoczynność tarczycy, nisko-normalne gonadotropiny, obniżony poziom testosteronu, brak hipokortycyzmu i niedobór hormonu wzrostu. Stabilną normoprolaktynemię i znaczne zmniejszenie się guza przysadki uzyskano po 9 miesiącach leczenia agonistą dopaminy (Quinagolide). Na podstawie tak dobrej odpowiedzi terapeutycznej autorzy sugerują nowotworowe pochodzenie makroprolaktyny u tego pacjenta. Niemniej jednak, przypadek ten nie dostarcza mocnych dowodów na biologiczną aktywność makroprolaktyny. Z jednej strony, większość mężczyzn z prolaktynoma ma postać oligosymptomatyczną, z obniżonym libido jako najczęstszą manifestacją. Z drugiej strony, hipogonadyzm hipogonadotropowy w tym konkretnym przypadku może być wynikiem nie tylko znacznej hiperprolaktynemii, ale także efektu masy guza. Co więcej, nie można wykluczyć wieku pacjentki jako dodatkowego czynnika wpływającego na niski poziom testosteronu.

4. Dyskusja

Nasza pacjentka z inwazyjnym makroprolaktynoma i potwierdzoną makroprolaktynemią z ekstremalnie wysokim poziomem PRL i typowym obrazem klinicznym stanowi przykład, że w niektórych, choć bardzo rzadkich przypadkach, wysokocząsteczkowa izoforma PRL może wykazywać zachowaną aktywność biologiczną. Przywrócenie regularnego owulacyjnego cyklu miesiączkowego pod wpływem leczenia agonistami dopaminy potwierdza tę hipotezę. Obniżenie stężenia MPRL po leczeniu agonistą dopaminy może sugerować w tym przypadku pochodzenie nowotworowe. Wyraźne zmniejszenie objętości guza przysadki dobrze korespondujące z poprawą kliniczną i laboratoryjną jest kolejnym mocnym argumentem przemawiającym za tą tezą.

5. Wnioski

W zdecydowanej większości przypadków, choć długotrwała i względnie stabilna, makroprolaktynemia wiąże się z łagodnie podwyższonym poziomem prolaktyny, oligo- lub bezobjawową prezentacją oraz ujemnymi wynikami badań obrazowych przysadki i nie wymaga dalszych badań i leczenia. Makroprolaktynemia związana z inwazyjnym prolaktynoma przysadki z objawami klinicznymi związanymi z hiperprolaktynemią jest niezwykle rzadkim stanem, który wymaga długotrwałej terapii i obserwacji. Podobnie jak w przypadku hiperprolaktynemii monomerycznej, leczenie zachowawcze agonistami dopaminy wydaje się być bezpieczne i skuteczne, co pozwala uniknąć niepotrzebnej operacji przezklinowej i możliwych powikłań w tych szczególnych przypadkach.

Skróty

PRL:	Prolaktyna
MPRL:	Makroprolaktyna
BMI:	Wskaźnik masy ciała
E2:	Estradiol
LH:	Hormon luteinizujący
FSH:	Hormon stymulujący pęcherzyki
T:	Testosteron
PEG:	Glikol polietylenowy
TSH:	Hormon stymulujący tarczycę
FT4:	Wolna tyroksyna
MRI:	Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego.

Zgoda

Od pacjenta uzyskano pisemną świadomą zgodę na publikację tego opisu przypadku i towarzyszących mu obrazów rezonansu magnetycznego. Kopia pisemnej zgody jest dostępna do wglądu w redakcji tego czasopisma.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują, że nie mają konfliktu interesów.

.