Malaria i talasemia w basenie Morza Śródziemnego

W 1949 roku, brytyjski naukowiec John Burdon Sanderson Haldane dokonał nowatorskiego połączenia między zaburzeniami krwinek czerwonych i malarią: Mutacje genetyczne, które prowadzą do kilku rodzajów anemii, w tym talasemii i anemii sierpowatej, utrzymywały się w niektórych populacjach ludzkich, gdzie malaria była historycznie endemiczna, ponieważ osoby heterozygotyczne dla tych mutacji mają pewien rodzaj przewagi nad chorobą zakaźną przenoszoną przez krew.1

Zaburzenia czerwonokrwinkowe i malaria, zaobserwował Haldane, były powszechne wśród ludzi żyjących w ciepłym klimacie Europy, Afryki Północnej i krajów Azji Zachodniej, które otaczają Morze Śródziemne (wspólnie nazywane Basenem Morza Śródziemnego).

„Haldane pracował nad anemiami w basenie Morza Śródziemnego w latach 40-tych, ale nie wiedział na pewno, że były to talasemie w tym czasie,” Thomas N. Williams, FMedSci, profesor na wydziale medycyny w Imperial College i St Mary’s Hospital w Londynie, powiedział ASH Clinical News. Dr Williams prowadzi badania nad zaburzeniami hematologicznymi, w tym nad mechanizmami odporności na malarię u dzieci z zaburzeniami czerwonokrwinkowymi w KEMRI-Wellcome Trust Research Programme w Kilifi, Kenia.

„Biologia molekularna talasemii nie została jeszcze opracowana. Stało się to dopiero około 20 lat później”, kontynuował. „Dr Haldane wiedział, że jest to zaburzenie dziedziczne tylko dlatego, że występowało ono w rodzinach. Kiedy zobaczył, że talasemia była znacznie bardziej powszechne, gdzie malaria również był obecny, przyszedł do hipotezy, że mutacje w tych rodzinach prawdopodobnie utrzymała się, ponieważ oferowane pewną ochronę przed malarią w tych malarii-endemicznych geografii.”

Na podstawie swoich obserwacji, Haldane teoretyzował, że „ponieważ czerwone krwinki były małe w tych z niektórych rodzajów niedokrwistości, pasożyta malarii miał trudniejszy czas, aby dostać się do i rozwijać się wewnątrz tych komórek,” Dr Williams wyjaśnił. „Wyprzedzał swoje czasy w umiejętności łączenia tych dwóch skomplikowanych chorób.”

W pierwszym wydaniu „Blood Beyond Borders”, ASH Clinical News rozmawiało z dr. Williamsem i innymi specjalistami w dziedzinie talasemii na temat historii i częstości występowania tych chorób w regionie Morza Śródziemnego oraz obciążenia pacjentów i systemów opieki zdrowotnej.

Dwie pozornie niepowiązane choroby

Termin talasemia wywodzi się od greckiej nazwy „Thalassa”, która w mitologii greckiej reprezentowała ducha morza. Chociaż talasemie występują u ludzi na całym świecie, nazwa ta została ukuta, ponieważ wiele pierwszych przypadków talasemii zaobserwowano w basenie Morza Śródziemnego, gdzie rodziny przekazywały mutacje z pokolenia na pokolenie.

Dziedziczna hemoglobinopatia obejmuje zmiany w łańcuchach globiny, które tworzą cząsteczkę hemoglobiny. Choroba jest klasyfikowana jako talasemia alfa lub beta w zależności od tego, czy łańcuch hemoglobiny alfa czy beta jest zmutowany. Cztery geny (po dwa od każdego rodzica) są potrzebne do wytworzenia wystarczającej ilości łańcuchów białkowych globiny alfa lub beta; cecha talasemii alfa lub beta występuje, jeśli brakuje jednego lub dwóch z czterech genów lub są one zmienione. Ciężkość talasemii zależy od tego, jak wiele z tych genów jest dotkniętych – im większa liczba, tym większe obciążenie objawami.2

Malaria jest starożytną, przenoszoną przez komary chorobą, która, zgodnie z niedawną analizą DNA 2000-letnich szczątków na Sardynii, była obecna w basenie Morza Śródziemnego już w okresie rzymskim.3 Kilka czynników przyczynia się do rozpowszechnienia malarii na tych obszarach: Samice komarów Anopheles zarażone pasożytem Plasmodium, który wywołuje malarię, składają jaja w płytkiej, stojącej, słodkiej wodzie, takiej jak kałuże i odciski kopyt – oba te miejsca są obfite w krajach tropikalnych podczas pór deszczowych. Transmisja malarii jest również częstsza na obszarach, gdzie ciepły i wilgotny sezon pogodowy jest dłuższy, co skutkuje dłuższą żywotnością komarów.

Mimo znacznego globalnego postępu w ograniczaniu i eliminowaniu malarii, choroba ta nadal stanowi istotny problem zdrowia publicznego na całym świecie. Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych podaje, że około 3,2 miliarda ludzi na całym świecie jest zagrożonych tą chorobą. Podobnie, Światowa Organizacja Zdrowia szacuje, że około połowa światowej populacji jest zagrożona. W 2017 roku w 90 krajach i regionach odnotowano przypadki transmisji malarii.4

Wiele krajów basenu Morza Śródziemnego, w tym Grecja, zwalczyło malarię pod koniec lat 70. XX wieku, ale zaobserwowano wzrost liczby importowanych przypadków w wyniku zwiększonej liczby podróży międzynarodowych, zmian klimatycznych i przemieszczania się imigrantów z krajów zagrożonych malarią.5

Potwierdzenie związku

W 1954 roku genetyk Anthony C. Allison, PhD, potwierdził hipotezę Haldane’a podczas pracy w Kenii – choć w przypadku anemii sierpowatej. W anemii sierpowatej gen HBB jest zmutowany, ale w przeciwieństwie do talasemii beta, mutacja nie wpływa na ilość hemoglobiny beta. Dzięki swoim badaniom dr Allison odkrył, że osoby heterozygotyczne dla mutacji w hemoglobinie beta związanej z niedokrwistością sierpowatokrwinkową mają względną odporność na malarię.6

Później, pod koniec lat siedemdziesiątych, kiedy badacze byli w stanie hodować pasożyty malarii w laboratorium, inna grupa potwierdziła obserwacje dr Allisona: Zakażenie P. falciparum czerwonych krwinek z mutacją sierpowatą zwiększało tempo formowania przez komórki kształtu sierpa, a pasożyty były zabijane w tych warunkach.7

Jeszcze w przypadku talasemii ustalenie, w jaki dokładnie sposób choroba chroni przed malarią, okazało się wyzwaniem, powiedział dr Williams, a wysiłki są dodatkowo skomplikowane przez obecność dodatkowych polimorfizmów genetycznych, które są dość powszechne i mogą odwrócić ochronę. Dzieje się tak pomimo obecności tak zwanej ochronnej mutacji hemoglobiny. Na przykład mutacja hemoglobiny beta sama w sobie chroni przed malarią, ale jeśli dana osoba ma również mutację dla anemii sierpowatej, te dwie mutacje zasadniczo znoszą się nawzajem i dana osoba jest podatna na zakażenie malarią.8

Proponowane mechanizmy, dzięki którym mutacje hemoglobiny alfa i beta chronią przed malarią, są skategoryzowane jako związane z układem odpornościowym lub komórkowym. Obejmują one lepsze oczyszczanie immunologiczne, zmniejszone przeżycie pasożyta malarii wewnątrz czerwonych krwinek i zmniejszoną zdolność pasożyta do inwazji na czerwone krwinki.

W 2008 roku wspólny zespół z New York University School of Medicine i University of Oxford, pracujący z dziećmi z Papui Nowej Gwinei, które mają talasemię alfa, odkrył, że ich czerwone krwinki były niezwykle małe i bardziej obfite, co skutkowało łagodną formą niedokrwistości, w porównaniu z czerwonymi krwinkami dzieci bez mutacji genetycznej, która prowadzi do talasemii.9 Poszli dalej, aby pokazać, że alfa talasemia spowodowało przewagę przeciwko infekcji malaria.

Severe malaria spowodowało tak wysokie, jak 50-procentowy spadek liczby czerwonych krwinek, ale dzieci z łagodną alfa talasemią były w stanie tolerować tę stratę, ponieważ mieli już do 20 procent więcej czerwonych krwinek na początek, w porównaniu z dziećmi bez talasemii.

„Nigdy nie przeprowadzono badania klinicznego, które ostatecznie wykazało, że mutacja talasemii beta silnie chroni przed malarią”, powiedział dr Williams, ale naukowcy i klinicyści nie mają wątpliwości, że te geny rzeczywiście chronią przed malarią, ponieważ właściwości krwinek czerwonych są jedynymi cechami, które pojawiają się jako pozytywne w badaniach nad ochroną przed malarią.10

Still, nie ma jasnego i niepodważalnego mechanizmu o tym, jak albo alfa lub beta talasemii chroni przed malarią, na które społeczność badawcza może się zgodzić, według Dr Williams. „Trudno jest badać te warunki w laboratorium, ponieważ czerwone krwinki od pacjentów są z natury podatne na uszkodzenia tlenowe i stres”, wyjaśnił. „Kiedy robimy eksperymenty z nimi w laboratorium, możemy znaleźć rzeczy, które wyglądają nienormalnie, ale czy te wyniki faktycznie odzwierciedlają to, co dzieje się in vivo jest trudne do poznania, ponieważ komórki stają się uszkodzone przez manipulacje laboratoryjne,” wyjaśnił.

Ostatnie, ale nie najmniej ważne, ustalenie silnego związku między malarią a mutacjami talasemii beta jest jeszcze trudniejsze ze względu na fakt, że wiele z miejsc, w których pozostała talasemia beta, nie jest już gorącymi punktami dla malarii.

„W Grecji malaria była nadal powszechna około 100 lat temu, ponieważ było tam o wiele więcej jezior, w których komary przenoszące malarię mogły składać jaja”, powiedział Antonis Kattamis, MD, ASH Clinical News. Dr Kattamis jest szefem oddziału hematologii dziecięcej/onkologii na Narodowym i Kapodistriańskim Uniwersytecie w Atenach oraz Szpitala Dziecięcego Aghia Sophia w Atenach, gdzie leczy pacjentów z talasemią. „Większość jezior wyschła w ostatnim stuleciu, więc nie mieliśmy malarii przez wiele lat.”

Obciążenie talasemią w basenie Morza Śródziemnego

Podobnie jak malaria, talasemia również była kiedyś bardzo rozpowszechniona na tych obszarach: Szacowany wskaźnik nosicielstwa mutacji związanych z talasemią w regionie śródziemnomorskim wynosi od 8 do 15 procent.11 Opierając się na tym wskaźniku, dr Kattamis powiedział, że klinicyści spodziewaliby się widzieć około 200 do 250 przypadków rocznie. Ale kampanie uświadamiające w Grecji, Włoszech i innych krajach radykalnie zmniejszyły liczbę przypadków talasemii.

W swojej praktyce, Dr Kattamis powiedział, że widzi około 380 pacjentów z talasemią regularnie, lub około 12 procent z około 3,000 pacjentów w Grecji, którzy wymagają regularnej opieki dla ich talasemii. Większość pacjentów jest starsza, biorąc pod uwagę zmniejszoną stawkę nowych przypadków talasemii.

Ludzie z ciężką talasemią występują z objawami kilka miesięcy do jednego roku po urodzeniu, Dr Kattamis powiedział. „Z ciężką talasemią, dzieci nie rosną dobrze i mogą mieć żółtaczkę, a pacjenci przynoszą swoje dzieci, ponieważ widzą niepowodzenie w rozwoju.”

„Jeśli osoba jest homozygotyczna dla mutacji beta- lub alfa talasemii, on lub ona nie ma skutecznej ochrony hemoglobiny,” Dr Williams wyjaśnił, „i po pierwszych kilku miesiącach życia, osoba jest chronicznie anemiczna i zależna od transfuzji krwi.” Bez tej terapii, pacjenci inaczej mogliby umrzeć z powodu powikłań związanych z niedokrwistością, w tym niewydolności serca.

Jednakże, transfuzje przez całe życie mogą prowadzić do powikłań, jak przeciążenie żelazem. „Czerwone krwinki , które pacjenci otrzymują są bogate w żelazo i te jednostki nie mają dobrych sposobów by wydalić żelazo, więc wtedy musimy potraktować ich z żelaznymi lekami chelatującymi,” on wyjaśnił. Leki te, zwane chelatorami, wiążą się z nadmiarem żelaza, skutecznie je wchłaniając. Jeśli nie są leczone, przeładowanie żelazem może prowadzić do przewlekłej toksyczności żelaza, problemów endokrynologicznych oraz niewydolności serca lub wątroby.

Oprócz transfuzji, młody pacjent z dawcą z rodzeństwa może również poddać się leczniczemu przeszczepowi szpiku kostnego. Według Dr. Kattamis, około jeden na pięciu lub sześciu pacjentów poddaje się takiej procedurze.

Nowe terapie lekowe są opracowywane jako alternatywy dla przewlekłych transfuzji czerwonych krwinek i transplantacji. Na przykład, luspatercept, pierwszy w swojej klasie czynnik dojrzewania erytroidów, ma za zadanie wzmocnić późne stadium erytropoezy i zmniejszyć zapotrzebowanie na transfuzje. W badaniu III fazy BELIEVE u 70 procent pacjentów z beta-talasemią zależną od transfuzji nastąpiło zmniejszenie obciążenia transfuzjami o ponad 33 procent. Na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego w 2018 roku, główny badacz Maria Domenica Cappellini, MD, z Uniwersytetu w Mediolanie we Włoszech, skomentowała, że środek jest potencjalną nową terapią dla „tej bardzo wymagającej choroby”. Są to młodzi dorośli pacjenci przetaczający trzy jednostki krwi co trzy tygodnie przez całe swoje życie, więc ma to znaczący wpływ. „12

Terapie genowe również pojawiają się na horyzoncie. Na początku tego roku w New England Journal of Medicine naukowcy opublikowali wyniki dwóch towarzyszących badań fazy I/II, wykazując, że leczenie terapią genową zmniejszyło lub wyeliminowało potrzebę transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów z ciężką chorobą.13 „Terapia genowa z zastosowaniem produktu leczniczego LentiGlobin pozwoliła na przezwyciężenie głównego ograniczenia, jakim jest brak dawcy zgodnego pod względem histologicznym,” zauważyli autorzy.

W sumie, programy prewencyjne i nowe opcje terapeutyczne poprawiły rokowanie dla talasemii, do tego stopnia, że jest ona obecnie uważana za zaburzenie przewlekłe. Dr Kattamis zauważył wysiłki, które są w toku, aby zidentyfikować optymalne terapie transfuzji krwi i zarządzania powiązanych powikłań, zauważając, że „z leczenia, pacjenci mają dość dobre oczekiwania co do życia, a około 70 procent będzie żyć do 50 roku życia.” Ale, jak w przypadku każdego innego przewlekłego stanu w każdym innym obszarze geograficznym, powiedział, przetrwanie i jakość życia zależy od rozwoju i przestrzegania planu leczenia. -Przez Anna Azvolinsky

1. Haldane JBS. Szybkość mutacji ludzkich genów. Hereditas. 1949;35:267-73.
2. National Institutes of Health. Genetics Home Reference. „Beta thalassemia.” Accessed December 11, 2018.
3. Viganó C, Hass C, Rühli FJ, Bouwman A. 2000-letni przypadek β-talasemii na Sardynii sugeruje, że malaria była endemiczna przez okres rzymski. Am J Phys Anthropol. 2017;164:362-70.
4. World Health Organization. „Malaria.” Accessed December 11, 2018.
5. Opi DH, Ochola LB, Tendwa M, et al. Mechanistic studies of the negative epistatic malaria-protective interaction between sickle cell trait and α+thalassemia. EBioMedicine. 2014;1:29-36.
6. Allison AC. Dystrybucja cech sierpowatych w Afryce Wschodniej i innych miejscach, a jego pozorny związek z częstością występowania malarii subtertian. Trans Royal Soc Trop Med Hyg. 1954;48:312-8.
7. Friedman MJ, Roth EF, Nagel RL, Trager W. Plasmodium falciparum: fizjologiczne interakcje z ludzką sierpowatą komórką. Exp Parasitol. 1979;47:73-80.
8. Leffler EM, Band G, Busby GBJ, et al. Resistance to malaria through structural variation of red blood cell invasion receptors. Science. 2017;356:eaam6393.
9. Willcox M, Björkman A, Brohult J, et al. A case-control study in northern Liberia of Plasmodium falciparum malaria in haemoglobin S and beta-thalassaemia traits. Ann Trop Med Parasitol. 1983;77:239-46.
10. Fowkes FJ, Allen SJ, Allen A, et al. Increased microerythrocyte count in homozygous α+-thalassaemia contributes to protection against severe malarial anaemia. PLoS Med. 2008;5:e56.
11. De Sanctis V, Kattamis C, Canatan D, et al. β-thalassaemia distribution in the Old World: starożytna choroba widziana z historycznego punktu widzenia. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2017;9:e2017018.
12. Cappellini MD, Viprakasit V, Taher A, et al. The Believe trial: results of a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study of luspatercept in adult beta-thalassemia patients who require regular red blood cell (RBC) transfusions. Abstrakt #163. Presented at the 2018 ASH Annual Meeting, December 1, 2018; San Diego, CA.
13. Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J, et al. Gene therapy in patients with transfusion-dependent β-thalassemia. N Engl J Med. 2018;378:1479-93.