Neutropenic Colitis as a Complication of High-dose Chemotherapy for Refractory Testicular Cancer

Abstract

A 44-letni mężczyzna otrzymał wysokodawkowaną chemioterapię z karboplatyną, etopozydem i cyklofosfamidem, a następnie autologiczną transplantację komórek macierzystych krwi obwodowej w leczeniu opornego na leczenie raka jądra niebędącego nowotworem złośliwym (seminoma plus choriocarcinoma). W 10 dni po rozpoczęciu wysokodawkowanej chemioterapii u chorego wystąpiła gorączka, wodnista biegunka i bóle brzucha. W badaniu radiologicznym stwierdzono krętactwo adynamiczne z pogrubieniem ściany jelita grubego i cienkiego oraz narastające w ciągu kolejnych 3 dni wodobrzusze. U chorej wystąpiło następnie rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, niewydolność nerek i hiperbilirubinemia, mimo systemowej antybiotykoterapii. Intensywna opieka medyczna z trudem pozwoliła uniknąć śmiertelnego wyniku. Neutropeniczne zapalenie jelita grubego jest uznawane za powikłanie ostrej białaczki lub niedokrwistości aplastycznej. Prezentowany przypadek wskazuje, że to poważne powikłanie żołądkowo-jelitowe może wystąpić w warunkach głębokiej neutropenii wywołanej intensywną chemioterapią raka litego.

Wprowadzenie

Chemioterapia wysokodawkowa (HDCT) w połączeniu z ratunkową terapią autologicznymi komórkami macierzystymi jest jedną z najskuteczniejszych terapii ratunkowych dla opornego na leczenie raka jądra (1). Odsetek trwałych, całkowitych remisji wynosi około 10-20%, nawet w przypadkach ciężko leczonych i nawrotowych. Jednakże, toksyczność hematologiczna jest poważna i odnotowuje się około 10% zgonów związanych z leczeniem (1). Tutaj opisujemy nasze doświadczenia z neutropenicznym zapaleniem jelita grubego jako powikłaniem HDCT z powodu opornego na leczenie raka jądra. Neutropeniczne zapalenie jelita grubego, określane również jako martwicza enteropatia lub tyfusowe zapalenie jelita grubego, jest poważną infekcją, która występuje w połączeniu z głęboką neutropenią (2). Ten zagrażający życiu, ale ogólnie nierozpoznany zespół chorobowy był opisywany jako powikłanie chorób hematologicznych, takich jak ostra białaczka, niedokrwistość aplastyczna i cykliczna neutropenia. Typowe, ale niespecyficzne cechy kliniczne to gorączka, wodnista biegunka i rozlany, skurczowy ból brzucha. Odnotowana śmiertelność w ostatnim przeglądzie wynosi około 21-48% (2). Intensywna opieka medyczna, w tym terapia antyendotoksynowa, była konieczna w celu opanowania stanu zagrożenia życia w omawianym przypadku.

Raport przypadku

Mężczyzna w wieku 44 lat został przyjęty do Szpitala Uniwersyteckiego Tsukuba w styczniu 1996 roku w celu leczenia nieseminomatycznego raka jądra (seminoma plus choriocarcinoma). Wcześniej był leczony dwoma różnymi schematami zawierającymi konwencjonalną dawkę cisplatyny (trzy kursy cisplatyny, winblastyny, bleomycyny i trzy kursy cisplatyny, aktynomycyny D, metotreksatu) z powodu samotnych przerzutów w płucach w szpitalu oddziałowym. Przed i w trakcie konwencjonalnej chemioterapii nie stwierdzono u niego zapalenia jelita grubego. Chemioterapia wywołała przemijającą całkowitą odpowiedź, jednak po 4 tygodniach od ostatniej konwencjonalnej dawki chemioterapii ujawniono nowo rozwijający się przerzut do płuc z rosnącym poziomem podjednostki β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej w surowicy. W leczeniu tego opornego na leczenie przypadku zdecydowaliśmy się na zastosowanie HDCT z ratunkowym podaniem autologicznych komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC). Przed pobraniem PBSC i HDCT uzyskano świadomą zgodę pacjenta. PBSC pobierano trzykrotnie przy użyciu Hemonetics V 50 w trakcie regeneracji szpiku kostnego po ostatnim cyklu chemioterapii w konwencjonalnej dawce. Prowadzono dodatkową stymulację rekombinowanym czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w dawce dobowej 5 µg/kg. Schemat chemioterapii był zgodny ze schematem stosowanym w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (3), który składał się z całkowitej dawki 1500 mg/m2 karboplatyny, 1200 mg/m2 etopozydu i 100 mg/kg cyklofosfamidu (CPA) w jednym cyklu. Karboplatynę i etopozyd podawano w trzech dawkach podzielonych w dniach -7, -5 i -3, a CPA w dniach -5 i -3. W ramach profilaktyki przeciwbakteryjnej i przeciwgrzybiczej od dnia -3 podawano cyprofloksacynę w dawce 600 mg doustnie na dobę i flukonazol w dawce 200 mg doustnie na dobę. Następnie w dniu 0. ponownie podano 3,9 × 108 komórek/kg komórek jednojądrzastych (1,7 × 106 komórek/kg komórek CD34-dodatnich liczonych cytometrem przepływowym Facscan). W tym samym dniu rozpoczęto dożylny wlew rekombinowanego G-CSF w dawce dobowej 5 µg/kg. Liczba białych krwinek (WBC) w dniu 0 wynosiła 1000/mm3 i pacjentkę przeniesiono do prywatnej sali z odwróconą izolacją. Następnie liczba WBC zmniejszyła się do 200/mm3 w dniu 2. Tego samego dnia rozpoczęła się łagodna biegunka, bez żadnych nieprawidłowości w badaniu jamy brzusznej. Ciężka leukocytopenia z liczbą WBC <500/mm3 utrzymywała się do 9. dnia, co ilustruje ryc. 1. Przebieg kliniczny pacjenta do 2. doby był prawie zadowalający, z wyjątkiem umiarkowanych nudności, utraty apetytu i łagodnych wymiotów, prawdopodobnie spowodowanych lekami przeciwnowotworowymi. Następnego dnia chory zaczął uskarżać się na bóle brzucha, masywną wodnistą biegunkę i wymioty, z wysoką gorączką powyżej 39°C. Rozpoczęto całkowite żywienie pozajelitowe oraz dożylne podawanie panipenemu/betamipronu, siarczanu amikacyny i flukonazolu. Mimo systemowej antybiotykoterapii stan chorego gwałtownie się pogarszał. Pojawiły się obniżone szmery jelitowe z uogólnioną tkliwością i rozdęciem brzucha. Badanie radiologiczne jamy brzusznej w 6. dobie leczenia wykazało prawie pozbawiony gazu brzuch, z wyjątkiem pętli dwunastnicy, jak pokazano na rycinie 2. Te wyniki badania RTG jamy brzusznej były w ostrym kontraście z wyraźnym rozdęciem jamy brzusznej ujawnionym w badaniu fizykalnym. Sonografia jamy brzusznej wykazała echogeniczne pogrubienie ściany okrężnicy, bezechogeniczne, wypełnione płynem jelito i umiarkowaną objętość wodobrzusza. Postawiono kliniczne rozpoznanie adynamicznego niedrożności jelit z ciężkim zapaleniem jelit i rozpoczęto podawanie wankomycyny przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Od następnego dnia dołączono wankomycynę systemową. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono cechy rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, a w ciągu następnych kilku dni nastąpił wzrost stężenia kreatyniny i bilirubiny w surowicy. W 9. dobie leczenia wydalanie moczu zmniejszyło się do poniżej 30 ml/h. Niezwłocznie zastosowano leczenie antyendotoksynowe i przeciwwstrząsowe, w tym hemoperfuzję bezpośrednią z użyciem włókien związanych polimyksyną B (4) oraz podawanie steroidów w bolusie. W ciągu kilku godzin od rozpoczęcia terapii antyendotoksynowej uzyskano powrót do prawidłowego oddawania moczu. Następnie chory zachował prawie stabilny stan układu sercowo-naczyniowego. Przez kolejne 2 tygodnie utrzymywała się jednak ciężka małopłytkowość z krwawieniami z przewodu pokarmowego, która wymagała wielokrotnych przetoczeń krwinek czerwonych i płytek krwi. Pacjent nadal gorączkował, ale powrót prawidłowych ruchów jelit został potwierdzony badaniem fizykalnym i radiologicznym jamy brzusznej w 24. dobie. Antybiotyki odstawiono w 34. dobie, a chory odzyskał gorączkę. Pacjent dobrze powrócił do zdrowia po przebytym zakażeniu, jednak w późniejszym okresie wystąpił u niego nawrót choroby nowotworowej z przerzutami do mózgu i zmarł 5 miesięcy później.

Wszystkie antybiotyki zastosowane w tym przypadku zostały rozpoczęte przed potwierdzeniem bakteriologicznym. Nie wiadomo, jaki konkretnie drobnoustrój przyczynił się do posocznicy, ponieważ w powtarzanych posiewach krwi nie wykryto żadnego drobnoustroju. Posiew kału na początku objawów wykazał obecność drożdżaków, co sugerowało obecność Candida. Wynik badania kału na obecność toksyny Clostridium difficile był negatywny. W okresie gorączkowym wielokrotnie wykrywano dwa różne drobnoustroje: Enterococcus faesium z soku żołądkowego i metycylinooporny Staphylococcus aureus z plwociny. Oba szczepy wykazywały wysoką oporność na różne antybiotyki z wyjątkiem wankomycyny.

Dyskusja

Uważa się, że neutropeniczne zapalenie jelita grubego rozwija się w wyniku działania kilku mechanizmów, w tym supresji miejscowej lub ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej, fizycznego uszkodzenia błony śluzowej jelita wywołanego przez leki przeciwnowotworowe oraz nieprawidłowej flory jelitowej (2). Ettighausen (2) zwrócił uwagę, że neutropeniczne zapalenie jelita grubego stanowi raczej zespół patologiczny niż odrębną jednostkę chorobową. Starnes i wsp. (5) użyli terminu enteropatia neutropeniczna do opisania podobnego stanu. Patologiczne cechy zaatakowanego jelita obejmują śluzówkowy i nadtwardówkowy obrzęk, krwotok, owrzodzenie oraz śluzówkową lub nadtwardówkową martwicę z perforacją (2). Jako organizmy chorobotwórcze w tym zespole opisywano wiele drobnoustrojów jelitowych, w tym Escherichia, Pseudomonas, Klebsiella i Candida (2,6). Typowymi, ale niespecyficznymi objawami klinicznymi są gorączka, wodnista biegunka i rozlany, skurczowy ból brzucha w warunkach ciężkiej neutropenii. Nie ma specyficznych wyników badań laboratoryjnych lub radiologicznych pozwalających na ustalenie wczesnej i ostatecznej diagnozy. Wykrycie pogrubienia ścian okrężnicy w badaniu sonograficznym lub tomografii komputerowej jest uważane za pomocne w sugerowaniu postępu zespołu (7). Odnotowana śmiertelność w ostatnim przeglądzie wynosi około 21-48%. Nadal istnieją pewne kontrowersje dotyczące postępowania w neutropenicznym zapaleniu jelita grubego, a mianowicie leczenia zachowawczego lub chirurgicznego. Generalnie za bezwzględne wskazania do operacji uważa się utrzymujące się krwawienie jelitowe po przywróceniu mielosupresji oraz wolną perforację wewnątrzotrzewnową. W omawianym przypadku wybraliśmy leczenie zachowawcze, opierając się na tym, że (1) terapia antyendotoksyną i przeciwwstrząsowa skutecznie stabilizowała stan układu krążenia, (2) nie było dowodów na wolną perforację wewnątrzotrzewnową i (3) ultrasonografia sugerowała, że szeroki zakres jelita grubego i cienkiego był zaangażowany.

Neutropeniczne zapalenie jelita grubego było szeroko opisywane jako powikłanie białaczki i innych chorób hematologicznych. W przeciwieństwie do tego, rozwój tego powikłania u pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu nowotworów litych jest rzadki, a w literaturze pojawiają się jedynie sporadyczne doniesienia na ten temat (8-10). Chociaż w przypadku nowotworów litych stosowano szerokie spektrum schematów chemioterapii, wspólnym mianownikiem we wszystkich przypadkach była neutropenia (10). HDCT w połączeniu z ratunkową terapią autologicznymi komórkami macierzystymi jest jedną z najskuteczniejszych terapii ratunkowych w opornym na leczenie raku jądra (1). Odsetek trwałych, całkowitych remisji wynosi około 10-20%, nawet w przypadkach ciężko leczonych i nawrotowych. Jednakże, ciężka mielosupresja jest nadal nieunikniona w HDCT, pomimo ostatnich ulepszeń w opiece wspomagającej (11,12). Powikłania żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka, prawdopodobnie z powodu indukowanego lekami uszkodzenia błony śluzowej jelita, są również często obserwowane w HDCT (11,12). W opisywanym przypadku biegunka rozpoczęła się w 2. dobie HDCT (5 dni po ostatniej iniekcji leków przeciwnowotworowych). Ponieważ początek objawów ze strony przewodu pokarmowego był stosunkowo wczesny, uszkodzenie błony śluzowej wywołane lekami mogło być odpowiedzialne za wczesne wystąpienie objawów. Jednak późniejsze gwałtowne pogorszenie stanu ogólnego z rozwojem krętka adynamicznego nie jest zwykle obserwowane w HDCT z powodu raka jądra. Mimo że nie udało się postawić diagnozy na podstawie badania patologicznego lub tomografii komputerowej, cechy kliniczne były zgodne z opisywanymi w literaturze. W omawianym przypadku uważano, że neutropeniczne zapalenie jelita grubego zostało wywołane przez kilka mechanizmów, w tym uszkodzenie błony śluzowej wywołane lekami, ciężką neutropenię i zakażenie oportunistyczne w trakcie profilaktycznego stosowania leków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybiczych.

Podsumowując, omawiany przypadek wskazuje, że neutropeniczne zapalenie jelita grubego może wystąpić u pacjentów poddawanych HDCT z powodu raka litego. Można się spodziewać, że częstość występowania tego ciężkiego powikłania będzie wzrastać wraz z rosnącą liczbą pacjentów z nowotworami litymi poddawanych HDCT. Szybkie rozpoznanie objawów zwiastujących, takich jak masywna wodnista biegunka, rozwój niedrożności jelita krętego i pogrubienie ściany okrężnicy jest kluczem do właściwego postępowania w tym poważnym powikłaniu.

Skróty

• HDCT

  chemioterapia wysokodawkowa

• PBSC

  peripheral-krwi macierzystej

• G-CSF

  czynnik stymulujący kolonie granulocytówczynnik stymulujący

• CPA

  cyklofosfamid

• WBC

  .

  białe krwinki