-
Rak piersi
American Cancer Society szacuje, że w 2004 roku w Stanach Zjednoczonych będzie około 215 990 nowych przypadków raka piersi zdiagnozowanych u kobiet. Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet w Stanach Zjednoczonych i drugą główną przyczyną zgonów z powodu raka u kobiet.
Możliwości leczenia raka piersi ewoluowały od rozległych zabiegów chirurgicznych do technik oszczędzających pierś i stosowania adiuwantowej i neoadiuwantowej chemioterapii, radioterapii i terapii endokrynologicznej w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu.
-
Chemoterapia w raku piersi
Stosowanie chemioterapii adiuwantowej jest dobrze ugruntowaną i rutynową częścią opieki nad chorymi na raka piersi. Chemioterapia może zmniejszyć ryzyko nawrotu choroby u kobiety o 25-30%. Wielkość redukcji ryzyka zależy od wieku pacjentki, stanu węzłowego i statusu receptorów hormonalnych.
Chemioterapia oparta na antracyklinach jest standardem w leczeniu raka piersi, a doksorubicyna jest najczęściej stosowanym lekiem w tej grupie. Obecnie do najczęściej stosowanych schematów chemioterapii w raku piersi należą: * doksorubicyna/cyklofosfamid (AC) * fluorouracil/doksorubicyna/cyklofosfamid (FAC) * cyklofosfamid/metotreksat/fluorouracil (CMF) * docetaksel/doksorubicyna/cyklofosfamid (TAC) * fluorouracil/epirubicyna/cyklofosfamid (FEC) * taksany jednoczynnikowe (paklitaksel i docetaksel) Z wyjątkiem taksanów, te środki są znane z wywoływania znacznych nudności i wymiotów po podaniu.
Leki przeciwnowotworowe różnią się zarówno ilościowo, jak i jakościowo pod względem potencjału emetogennego. Na potencjał emetogenny mogą wpływać cechy związane z chemioterapią oraz cechy pacjenta.
- Jelitowe działania niepożądane chemioterapii
Nudności i wymioty po podaniu chemioterapii w leczeniu nowotworów należą do najbardziej znaczących i budzących lęk pacjentów poddawanych leczeniu działań niepożądanych. Pomimo ciągłego postępu w farmakologii, zdolność do zapobiegania lub kontrolowania nudności, wymiotów lub rechotu pozostaje problemem dla pacjentów. Badania potwierdzają, że nudności i wymioty związane z chemioterapią negatywnie wpływają na jakość życia. Wśród pacjentów, ten sam poziom nudności i wymiotów ma różny wpływ na jakość życia. Trudno jest uzasadnić stopień tego wpływu, ale wykazano, że nawet w przypadku stosowania antagonistów serotoniny pacjenci nadal klasyfikują nudności jako najbardziej uciążliwy efekt uboczny chemioterapii, podczas gdy wymioty są klasyfikowane jako trzeci do piątego najbardziej uciążliwego efektu.
Ryzyko wystąpienia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią jest związane z podawanymi środkami przeciwnowotworowymi oraz czynnikami związanymi z pacjentem. Potencjał emetogenny zależy od wewnętrznej emetogenności leków stosowanych w chemioterapii, kombinacji leków, podawanych dawek i szybkości podawania. Czynniki związane z pacjentem obejmują: 1. płeć – zwiększone ryzyko u kobiet 2. wiek – zwiększone ryzyko u młodszych, przedmenopauzalnych pacjentek 3. spożycie alkoholu w wywiadzie – niskie przewlekłe spożycie zmniejsza ryzyko 4. choroba lokomocyjna w wywiadzie – zwiększa ryzyko 5. nadkrwistość w czasie ciąży – zwiększa ryzyko.
Emesis jest złożonym zjawiskiem charakteryzującym się trzema składowymi: nudnościami, wymiotami i rechotem. Nudności to subiektywne zjawisko nieprzyjemnego uczucia w nadbrzuszu i w tylnej części gardła, które może, ale nie musi zakończyć się wymiotami; jest również opisywane jako uczucie „chory na żołądek”. Nudności istnieją tylko w takim zakresie, w jakim są definiowane przez pacjenta. Wymioty to gwałtowne wydalenie treści żołądka, dwunastnicy i jelita czczego przez jamę ustną w wyniku zmian dodatniego ciśnienia wewnątrzklatkowego. Określa się je również jako „zwymiotowanie”. Retching, zwany również „suchymi heaves”, jest próbą wymiotów bez wydalenia jakiegokolwiek materiału.
Leki stosowane w celu poprawy kontroli nudności i wymiotów obejmują antagonistów serotoniny, antagonistów dopaminy (metoklopramid, prochlorperazyna), kortykosteroidy, benzodiazepiny i fenotiazyny. American Society of Clinical Oncology (ASCO) opracowało wytyczne praktyki klinicznej dotyczące postępowania w przypadku nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią w oparciu o potencjał emetogenny podawanych środków. W przypadku kombinacji o umiarkowanym potencjale emetogennym, ostre wymioty leczy się za pomocą kortykosteroidów i antagonistów receptora serotoninowego. Obecnie dostępni antagoniści receptora serotoninowego to ondansetron, granisetron i dolasetron. Badania wskazują, że są one równie skuteczne w leczeniu nudności/wymiotów/retencji związanych z chemioterapią. Opóźnione wymioty (powyżej 24 godzin po chemioterapii) mogą być kontrolowane za pomocą wielu środków, w tym steroidów, antagonistów receptora serotoninowego lub metoklopramidu. Zalecane kombinacje obejmują deksametazon, 8 mg przez 2-3 dni, a następnie 4 mg przez 1-2 dni i metoklopramid, 20-40 mg dwa razy na dobę do czterech razy na dobę przez 3-4 dni lub Zofran 8 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. W przypadku chemioterapii skojarzonej pacjenci powinni otrzymywać schematy przeciwwymiotne odpowiednie dla chemioterapeutyku o największym ryzyku emetycznym.
Leki stosowane w celu poprawy kontroli nudności i wymiotów obejmują antagonistów serotoniny, antagonistów dopaminy (metoklopramid, prochlorperazyna), kortykosteroidy, benzodiazepiny i fenotiazyny. American Society of Clinical Oncology (ASCO) opracowało wytyczne praktyki klinicznej dotyczące postępowania w przypadku nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią w oparciu o potencjał emetogenny podawanych środków. W przypadku kombinacji o umiarkowanym potencjale emetogennym, ostre wymioty leczy się za pomocą kortykosteroidów i antagonistów receptora serotoninowego. Obecnie dostępni antagoniści receptora serotoninowego to ondansetron, granisetron i dolasetron. Badania wskazują, że są one równie skuteczne w leczeniu nudności/wymiotów/retencji związanych z chemioterapią. Opóźnione wymioty (powyżej 24 godzin po chemioterapii) mogą być kontrolowane za pomocą wielu środków, w tym steroidów, antagonistów receptora serotoninowego lub metoklopramidu. Zalecane kombinacje obejmują deksametazon, 8 mg przez 2-3 dni, a następnie 4 mg przez 1-2 dni i metoklopramid, 20-40 mg dwa razy na dobę do czterech razy na dobę przez 3-4 dni lub Zofran 8 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. W przypadku chemioterapii skojarzonej pacjenci powinni otrzymywać schematy leczenia przeciwwymiotnego odpowiednie dla chemioterapeutyku o największym ryzyku emetycznym.
Badania przeprowadzone z zastosowaniem standardowych leków przeciwwymiotnych u kobiet leczonych chemioterapią opartą na antracyklinach z powodu raka piersi wykazały, że wskaźnik powodzenia kontroli emetycznej wynosi 60-65%. 4. Pomiar nudności, wymiotów i odruchu wymiotnego
Trudno jest porównać badania kliniczne dotyczące nudności i wymiotów z powodu różnorodności stosowanych narzędzi pomiarowych i zmiennych okresów monitorowania po chemioterapii. Idealne narzędzie obejmowałoby ocenę: 1. czasu trwania i nasilenia nudności 2. częstości, czasu trwania i nasilenia wymiotów/rozciągania 3. liczby wykorzystanych leków przeciwwymiotnych 4. wpływu nudności i wymiotów na jakość życia 5. doświadczanych działań niepożądanych
5. Inhibitory pompy protonowej
Mimo stosowania leków przeciwwymiotnych zalecanych przez ASCO, u około jednej trzeciej chorych poddawanych chemioterapii opartej na antracyklinach nadal występują nudności i wymioty. Obecnym wyzwaniem terapeutycznym jest znalezienie i udowodnienie metod kontroli nudności i wymiotów po chemioterapii.
Ale patofizjologia nudności i wymiotów nie jest dobrze poznana, wiemy, że chemioterapia powoduje uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego (GI). Patobiologia uszkodzenia błony śluzowej została opisana przez Blijlevensa i może być podzielona na cztery fazy: fazę zapalną, fazę nabłonkową, fazę wrzodziejącą/bakteriologiczną i fazę gojenia. Uszkodzenie błony śluzowej jest zwykle samoograniczające się, a pełny cykl od uszkodzenia do wygojenia trwa około 2-3 tygodni. Uszkodzenie błony śluzowej może być zwiększone u pacjentów otrzymujących chemioterapię i kortykosteroidy, które są wymagane u chorych na raka piersi jako leki wstępne. Ponieważ chemioterapia cytotoksyczna uszkadza wyściółkę błony śluzowej, pozostawia błonę śluzową żołądka wystawioną na działanie normalnych, produkujących kwas komórek ciemieniowych żołądka. Wynikające z tego uszkodzenia były widoczne endoskopowo u pacjentów otrzymujących chemioterapię arabinozydem cytozyny. Dlatego też tłumienie wydzielania kwasu przez komórki ciemieniowe żołądka powinno zmniejszyć uszkodzenie błony śluzowej i związane z tym objawy.
Historyczne terapie zaburzeń żołądkowo-jelitowych obejmowały leki antycholinergiczne, jak również antagonistów receptora H-2, aby pomóc w zmniejszeniu wydzielania kwasu. Blokery receptorów H-2 były skuteczne poprzez blokowanie wydzielania kwasu napędzanego histaminą, ale pomimo ich ukierunkowanego działania, produkcja kwasu jest kontynuowana poprzez alternatywne szlaki. Ostatnio opracowano grupę nowych leków, znanych jako inhibitory pompy protonowej, które celują w ostatni wspólny szlak wydzielania kwasu. Środki te działają bezpośrednio na H+/K+-ATPazę w komórce okładzinowej żołądka. Ponieważ środki te działają bezpośrednio na końcowy szlak stymulujący, zapewniają szybkie ustąpienie objawów i pewne wyleczenie w chorobie refluksowej przełyku i chorobie wrzodowej.
Do tej pory przeprowadzono dwa duże badania kliniczne w celu oceny skuteczności inhibitorów pompy protonowej w zapobieganiu uszkodzeniom błony śluzowej. W pierwszym badaniu wybrano 182 chorych na raka piersi (77 pkt) lub raka jelita grubego (105 pkt), którzy otrzymywali odpowiednio cyklofosfamid, metotreksat i 5-FU (CMF) lub 5-FU. Ci pacjenci byli randomizowani do otrzymania albo omeprazol (20 mg dziennie), misoprostol (analog prostaglandyny) (400 mg dwa razy dziennie), lub placebo (raz dziennie) dla dwóch pełnych kursów chemioterapii (56 dni). Ocena endoskopowa (EGD) została przeprowadzona tydzień przed rozpoczęciem chemioterapii i tydzień po zakończeniu drugiego cyklu chemioterapii, porównując liczbę nadżerek/owrzodzeń w żołądku i dwunastnicy. Grupa omeprazolu miała mniejszą częstotliwość i stopień nadżerek w porównaniu do placebo i mizoprostolu. Objawy bólu w nadbrzuszu i zgagi były również znacząco mniejsze u pacjentów z omeprazolem. W drugim badaniu przeprowadzonym przez tę samą grupę oceniano pacjentów z rakiem piersi lub jelita grubego (n=228) otrzymujących CMF lub 5-FU. Pacjenci ci byli randomizowani do otrzymywania omeprazolu w dawce 20 mg na dobę, ranitydyny w dawce 300 mg na dobę (H2-bloker) lub placebo raz na dobę przez 56 dni. EGD wykonywano jak wyżej, przed cyklem 1 i po cyklu 2 chemioterapii. W grupie omeprazolu wystąpiła najmniejsza częstość występowania wrzodów (n=2), następnie w grupie ranitydyny (n=8) i w grupie placebo (n=18). Objawy bólu w nadbrzuszu lub zgagi były również znacząco rzadsze w ramieniu z omeprazolem (n=11) w porównaniu z ramieniem z ranitydyną (n=13) lub placebo (n=24). Chemioterapia została opóźniona w grupie placebo i ranitydyny, ale nie u pacjentów otrzymujących omeprazol. Te dwa badania wykazują zdolność inhibitora pompy protonowej (omeprazolu) do ograniczania uszkodzeń błony śluzowej wywołanych chemioterapią. Ochrona błony śluzowej przed uszkodzeniem okazała się również znacząco zmniejszać częstość występowania objawów ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego. Należy zauważyć, że nudności lub wymioty nie były oceniane w żadnym z badań, ponieważ podczas chemioterapii podawano różne leki przeciwwymiotne.
Esomeprazol magnezowy jest najnowszym inhibitorem pompy protonowej, który został opracowany. Jest on wyjątkowy, ponieważ jest izomerem S omeprazolu i jako taki ma lepszą biodostępność i podwyższony poziom w porównaniu z omeprazolem racemicznym. Ponieważ pompa protonowa jest ostatnim etapem produkcji kwasu, blokada tej pompy powoduje zmniejszenie kwasowości żołądka. Efekt ten jest zależny od dawki, aż do dawki 20-40 mg na dobę. Esomeprazol jest obecnie wskazany klinicznie w leczeniu nadżerkowego zapalenia przełyku i objawowej choroby refluksowej przełyku. Ponadto jest on dopuszczony do leczenia Helicobacter pylori u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy w połączeniu z amoksycyliną lub klarytromycyną i amoksycyliną.
.