NUEM Blog

Komentarz eksperta

To jest doskonały post na temat zarządzania supratherapeutic INR u pacjentów przyjmujących terapię antagonistami witaminy K – i jak opisałeś, nie ma jednego uniwersalnego podejścia. Warfaryna jest znana z tego, że jest jednym z najtrudniejszych leków do zarządzania w oparciu o wąski indeks terapeutyczny, zmienną odpowiedź na dawkę, klinicznie istotne interakcje dieta- i lek-lek, opóźniony początek i przesunięcie działania oraz potrzebę częstego monitorowania. Na szczęście warfaryna ma antidotum w postaci witaminy K. Jednak wybór momentu podania tego antidotum (i słabych stron tego antidotum), wraz z innymi terapiami, w tym koncentratami kompleksu protrombiny (PCC) i świeżo mrożonym osoczem, nie jest prosty i zależy od wielu czynników. Oprócz doskonałych punktów dydaktycznych przedstawiłem poniżej kilka dodatkowych rozważań.

Krwawienie zagrażające życiu

W przypadku krwawienia zagrażającego życiu wytyczne dyktują nam podejście terapeutyczne, które polega na wstrzymaniu podawania warfaryny i podaniu 4-czynnikowego PCC oraz dożylnej witaminy K (powolny wlew 10 mg w ciągu 20-60 minut)1.

Małe krwawienie

Postępowanie w przypadku krwawienia zagrażającego życiu jest jasne i wymaga agresywnej terapii. Ale jak postępować z pacjentem, który ma umiarkowanie podwyższony INR, ale tylko niewielkie krwawienie? W przypadku niewielkiego krwawienia (np. epistaksja) celem jest przywrócenie INR do docelowego zakresu, nie prowadząc do subterapeutycznej antykoagulacji, a więc zwiększając ryzyko zakrzepicy. Istnieje ogólna zgoda co do utrzymania dawki warfaryny w takich sytuacjach, ale wybór podania witaminy K jest przedmiotem dyskusji. Wybór sposobu postępowania powinien zależeć od postrzeganego ryzyka krwawienia, rozległości krwawienia, miejsca krwawienia, poziomu INR (i trendu INR), chorób współistniejących (w tym wskazań do antykoagulacji) i ryzyka zakrzepowo-zatorowego. Warto wspomnieć o minusach podawania witaminy K, które czasami są wypierane przez naszą koncentrację na aktywnym leczeniu (bezsprzecznie koniecznym w przypadku krwawienia zagrażającego życiu). Nadmierne dawkowanie witaminy K może powodować oporność na warfarynę przez 1-2 tygodnie, co może wymagać intensywnej terapii pomostowej po ponownym włączeniu antykoagulacji. W przypadku pacjentów z wysokim ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, słabym przestrzeganiem zaleceń, wyższymi wartościami docelowymi INR lub chorobami współistniejącymi może to być skomplikowane i z pewnością nie jest pozbawione ryzyka.

Podwyższony INR bez krwawienia

Wytyczne ACCP z 2012 roku zalecają podawanie doustnej witaminy K (2,5-5 mg) pacjentom bez aktywnego krwawienia, którzy mają INR>10 (1). Inni eksperci oraz wytyczne ACCP z 2008 roku stosują bardziej konserwatywną wartość graniczną 9 (2). W przypadku pacjentów z INR pomiędzy 4,5 a 10 bez dowodów na krwawienie, wytyczne ACCP z 2012 roku sugerują, aby nie stosować rutynowo witaminy K. W tym poście poruszył Pan świetny punkt dotyczący postępowania w przypadku INR 5-9 bez krwawienia. To znaczy, podawanie witaminy K może, ale nie musi być podawane, w zależności od ryzyka krwawienia. Podawanie małej dawki witaminy K powinno być bardziej rozważane u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (osoby starsze, wcześniejsze krwawienia) i niższym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej. W retrospektywnym przeglądzie 633 pacjentów z podwyższonym INR >6 zidentyfikowano czynniki ryzyka powolnego, spontanicznego obniżania się supratherapeutycznego INR, w tym starszy wiek, wyższy indeks INR, niższą dawkę podtrzymującą warfaryny, zdekompensowaną niewydolność serca i aktywną chorobę nowotworową (3). Znajomość tych czynników ryzyka może pomóc w podjęciu decyzji, czy podawać witaminę K.

Urgent Surgery/Procedure

Pacjenci zasługujący na dalsze omówienie to ci przyjmujący antagonistów witaminy K, którzy wymagają pilnych (tego samego dnia) operacji lub procedur inwazyjnych. Pacjenci ci są prowadzeni w podobny sposób jak pacjenci z krwawieniem zagrażającym życiu – czyli witamina K (10mg IV) i 4-czynnikowy PCC. Dla tych pacjentów, którzy mogą czekać 24 godziny, witamina K w małej dawce (1-2,5 mg PO) jest wystarczająca do odwrócenia INR. W tych przypadkach można uniknąć stosowania 4-czynnikowego PCC i dożylnej witaminy K.

Szczególne sposoby leczenia

W odniesieniu do szczególnych sposobów leczenia w celu odwrócenia ponadratherapeutycznego INR, należy pamiętać o kilku punktach:

1. Witamina K (fitonadion): zwykle podawana dożylnie lub doustnie.

• W przypadku krwawienia zagrażającego życiu preferowana jest dożylna witamina K ze względu na szybszy początek działania (który nadal jest opóźniony, ~3-8 godzin), ale szybszy niż w przypadku podawania doustnego (początek działania ~24 godziny)

• Podawania podskórnego na ogół unika się, jeśli to możliwe, ze względu na nieregularne wchłanianie

• Podawania domięśniowego na ogół unika się ze względu na ryzyko powstania krwiaka u pacjenta z antykoagulacją lub nadmierną antykoagulacją

2. Koncentrat kompleksu protrombiny (PCC):

• 4-czynnikowe PCC (czynniki II, VII, IX, X): preferowana terapia pierwszego rzutu w przypadku krwawienia zagrażającego życiu

• Aktywowany PCC (aPCC): czynnik VII występuje głównie w postaci aktywowanej, która jest potencjalnie bardziej prozakrzepowa niż nieaktywowany PCC

• Niektóre produkty PCC zawierają heparynę i NIE powinny być podawane u pacjentów z małopłytkowością indukowaną heparyną w wywiadzie

W skrócie, pacjenci z zagrażającym życiu krwawieniem przyjmujący terapię antagonistami witaminy K wymagają pilnej oceny i leczenia PCC i dożylną witaminą K. Leczenie PCC jest najważniejsze, ponieważ INR może być skorygowany w ciągu 30 minut, w przeciwieństwie do kilku godzin po dożylnym podaniu witaminy K (początek zależy od wątrobowej syntezy nowych czynników krzepnięcia). Dla pacjentów z ponadaterapeutycznym INR bez krwawienia i pacjentów z minimalnym krwawieniem, wskazane jest bardziej łagodne podejście, które obejmuje pominięcie dawki warfaryny +/- małe dawki doustnej witaminy K, aby zapewnić korektę INR i zapobiec krwawieniu, ale nie subterapeutyczną antykoagulację. Wreszcie, ważne jest, aby zidentyfikować, czy istnieją dodatkowe wyjaśnienia dla ponadaterapeutycznego INR poprzez sprawdzenie, czy pacjent przyjmował odpowiednią dawkę warfaryny lub czy ostatnio zmienił dietę lub otrzymał nowe leki, które mogą wchodzić w interakcje. Jeśli terapia ma być wznowiona, pytania te są szczególnie pomocne przy podejmowaniu decyzji o sposobie i czasie wznowienia antykoagulacji.

1. Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al. Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e152S.

2. Ansell J, Hirsch J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):160S.

3. Hylek EM, Regan S, Go AS, Hughes RA, Singer DE, Skates SJ. Clinical predictors of prolonged delay in return of the international normalized ratio to within the therapeutic range after excessive anticoagulation with warfarin. Ann Intern Med. 2001;135(6):393.