Budynek został pierwotnie zbudowany w 1887 roku jako część dwóch bliźniaczych budynków w stylu neoklasycystycznym zbudowanych przez Gaetano Kocha. Został on przekształcony w luksusowy hotel na początku XXI wieku. Nowy hotel został przeprojektowany przez architekta Maurizio Papiri i projektanta Adama D. Tihany. Hotel obejmuje skrzydło, które zostało zbudowane w 1705 roku przez papieża Klemensa XI jako magazyn zboża. Niektóre ruiny Łaźni Dioklecjana można zobaczyć przez szybę w piwnicy.
Hotel był jednym z sieci Boscolo Hotels prowadzonej przez rodzinę Boscolo, która kiedyś miała osiem 5-gwiazdkowych hoteli w Europie. W 2011 roku stał się częścią Autograph Collection by Marriott. Gruppo Boscolo został przejęty w 2017 roku przez Värde Partners, a Boscolo Exedra Roma przemianowany na Palazzo Naiadi (stara nazwa placu) w kwietniu 2018 roku po włączeniu do nowo uruchomionej sieci hotelowej The Dedica Anthology. W styczniu 2020 roku Covivio, europejska firma inwestycyjna i deweloperska, kupiła Palazzo Naiadi i siedem innych hoteli The Dedica Anthology, ogłaszając, że Palazzo Naiadi będzie członkiem NH Collection, która jest zarządzana przez NH Hotel Group z siedzibą w Madrycie.
W dniu 19 czerwca 2013 roku aktor James Gandolfini zmarł w szpitalu po ataku serca w hotelu.
.