Palmitoylethanolamide: A Natural Body-Own Anti-Inflammatory Agent, Effective and Safe against Influenza and Common Cold

Abstract

Palmitoylethanolamide (PEA) jest składnikiem żywności znanym od 1957 roku. PEA jest syntetyzowany i metabolizowany w komórkach zwierzęcych przez szereg enzymów i pełni wiele funkcji fizjologicznych związanych z homeostazą metaboliczną. Badania nad PEA prowadzone są od ponad 50 lat, a w bazie PubMed znajduje się ponad 350 prac opisujących właściwości fizjologiczne tego endogennego modulatora oraz jego profil farmakologiczny i terapeutyczny. Głównym przedmiotem badań nad PEA, od czasu pracy laureata Nagrody Nobla Levi-Montalcini w 1993 roku, były neuropatyczne stany bólowe i zaburzenia związane z komórkami tucznymi. Mniej znany jest jednak fakt, że w ubiegłym wieku przeprowadzono i opublikowano wyniki 6 badań klinicznych z udziałem prawie 4000 osób, w których badano PEA jako terapię grypy i przeziębienia. Odbyło się to przed wyjaśnieniem przez Levi-Montalcini mechanizmu działania PEA, analizując rolę PEA jako środka przeciwzapalnego. Dokonamy dogłębnego przeglądu tych badań, ponieważ ich wyniki potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo PEA w grypie i infekcjach układu oddechowego.

1. Wprowadzenie

Palmitoylethanolamide (PEA) jest składnikiem żywności znanym od ponad 50 lat. PEA jest syntetyzowany i metabolizowany przez różne typy komórek zwierzęcych, a także obecny w roślinach. Pełni wiele funkcji fizjologicznych związanych z metabolizmem i homeostazą komórkową. Już w latach 50-tych ubiegłego wieku PEA została zidentyfikowana jako substancja lecznicza o silnych właściwościach przeciwzapalnych. Od 1970 r. przeciwzapalne i inne immunomodulujące właściwości PEA zostały wykazane w wielu kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, dotyczących grypy i przeziębienia. Pozytywne wyniki zbiegły się z klinicznym zastosowaniem PEA w byłej Czechosłowacji pod marką Impulsin.

Od 2008 roku PEA jest sprzedawana jako żywność specjalnego przeznaczenia medycznego we Włoszech i Hiszpanii, pod marką Normast (Epitech Srl). Ostatnio wprowadzono suplement diety o nazwie PeaPure (JP Russell Science Ltd.). W USA, PEA jest w trakcie oceny jako nutraceutyk dla zespołu zapalnego jelit (proponowana nazwa marki Recoclix, CM&D Pharma Ltd.; Nestlé).

Badania nad PEA były prowadzone od czasu jego odkrycia i ponad 350 prac są powoływane w PubMed opisując jego właściwości fizjologiczne i rolę jako endogennego modulatora, jak również jego efekty farmakologiczne i terapeutyczne. PEA jest interesującą przeciwzapalną substancją terapeutyczną i może również mieć wielką obietnicę w leczeniu wielu (auto)immunologicznych zaburzeń, w tym nieswoistych zapaleń jelit i chorób zapalnych OUN. W tym artykule dokonamy przeglądu roli PEA jako środka przeciwzapalnego i jako potencjalnego środka do leczenia grypy i przeziębienia. Głównym celem jest podkreślenie i omówienie tych najwcześniejszych odkryć, w tym 6 podwójnie ślepych badań w tych wskazaniach, opublikowanych w ubiegłym wieku z zastosowaniem Impulsu. Chociaż prawie zapomniane, te odkrycia mogą zaoferować nowe spojrzenie, a może nawet alternatywne opcje w świetle intensywnej debaty wokół skuteczności i bezpieczeństwa oseltamiwiru i zanamiwiru W niniejszej pracy omówimy ewolucję wiedzy na temat aktywności przeciwzapalnej PEA i jej skutków w leczeniu zakażeń układu oddechowego.

2. Wczesne lata: Anti-Inflammatory Activity of Egg-Yolk Based on a Lipid-Fraction

Ochronne i przeciwzapalne działanie PEA można prześledzić w literaturze do 1939 roku . Amerykańscy bakteriolodzy Coburn i Moore wykazali w tym roku, że karmienie suszonym żółtkiem jaj dzieci żyjących w biednych dzielnicach Nowego Jorku zapobiegało nawrotom gorączki reumatycznej, pomimo powtarzających się ataków zakażenia paciorkowcem hemolizującym.

Po 1939, Coburn et al. badane 30 dzieci w domu reumatycznym rekonwalescentów i przepisane cztery żółtka jaj dziennie. Żadna inna zmiana w diecie została dokonana i żadne leki przeciwbakteryjne nie zostały podane. Dwadzieścia dwa z tych dzieci zakontraktowanych 24 serologicznie dodatnich zakażeń paciorkowcem grupy A, ale żaden nie wykazał klinicznych dowodów reumatycznych nawrotów. To było w ostrym kontraście do poprzedniego doświadczenia w domu rekonwalescentów, gdzie reumatyczne nawroty były często widziane każdego roku .

Następnie w 1954 roku, Coburn i współpracownicy byli również pierwszymi, którzy zgłosili frakcję fosfolipidową przygotowaną z żółtka jaja, które wykazały aktywność antyalergiczną w badaniu na śwince morskiej.

Rok narodzin PEA był 1957. Kuehl Jr. i współpracownicy zgłosili, że udało im się wyizolować krystaliczny czynnik przeciwzapalny z lecytyny sojowej i zidentyfikowali go jako N-(2-hydroksyetylo)-palmitamid. Związek ten wyizolowali również z frakcji fosfolipidowej żółtka jaja kurzego oraz z ekstrahowanej heksanem mączki orzechowej. Otrzymany produkt został pozytywnie przetestowany w teście miejscowej biernej anafilaksji stawowej na śwince morskiej. Stosując procedurę izolacji do lecytyny sojowej, uzyskano częściowo oczyszczoną frakcję, z której na drodze krystalizacji z cykloheksanu otrzymano homogenny czynnik. Materiał krystaliczny miał temperaturę topnienia 98-99°C i był opisany jako neutralny, optycznie nieaktywny i posiadający wzór chemiczny C18H37O2N.

3. ochronne działanie „Proto-PEA” w zakażeniach Streptococcal

Coburn poświęcił się znalezieniu przyczyny i zapobieganiu gorączki reumatycznej. Swoją hipotezę, że jaja zawierają ważny czynnik ochronny przed infekcją, zwłaszcza w gorączce reumatycznej, przedstawił w 1960 r. w Lancet. Twierdził, że (a) nieodpowiednie odżywianie jest częścią biednego środowiska, (b) dzieci z gorączką reumatyczną zwykle brakuje wystarczającej ilości jaj w diecie, (c) ucieczka od ubóstwa następuje wzrost konsumpcji jaj i spadek zachorowalności na gorączkę reumatyczną; (d) po uzupełnieniu diety dzieci żółtkiem jaj lub niektórymi jego frakcjami następuje zmniejszenie podatności na reumatyzm; i (e) istnieje frakcja żółtka jaj, która w bardzo małych ilościach ma wysoką aktywność antyalergiczną u zwierząt laboratoryjnych.

Coburn opisał swoje badania terenowe w bardzo szczegółowy sposób. Niektóre z tych ustaleń są streszczone poniżej.

W Field badania numer 1, , reumatyczne chłopców i dziewcząt żyjących w domu w Nowym Jorku wszyscy otrzymali żywności wzbogaconej jaj; nie profilaktyczne leki zostały podane. Sześćdziesiąt dzieci miało dodatkowe jaja podczas zimowych i wiosennych miesięcy, a 29 służył jako „kontrole”. Wyniki były następujące: z 29 dzieci na ich normalnej diecie (z wielu niedoborów żywieniowych) 11 miał nawrót. Z 35 dzieci, których normalna dieta została wzbogacona o dwa jaja dziennie, kwartę mleka, mięsa, masła i oleju z wątroby halibuta, 3 miał nawrót. Z 25 dzieci, których normalna dieta została wzmocniona tylko ze sproszkowanym żółtkiem jaja (odpowiednik sześciu jaj dziennie), tylko 1 miał recurrence.

Badanie terenowe numer 2, , było dwuletnie badanie na efekt dawania proszku żółtka jaja (odpowiednik czterech żółtek jaj dziennie) do reumatycznych dzieci przez trzy do czterech tygodni po ich rozwoju hemolityczne (grupa A) paciorkowcowe zapalenie gardła. W tym okresie nie stosowano żadnego innego leczenia. Wyniki były następujące: z 28 otrzymujących suplement, tylko 1 wykazały świeże reumatycznej działalności, podczas gdy wśród 28 „kontroli,” otrzymujących żadnych suplementów, 10 dzieci miały świeże reumatycznej działalności.

Badania terenowe numer 3, , było roczne badanie, w którym około 40 reumatycznych dzieci (z wielu dietetycznych braków) otrzymał codzienny dodatek tylko frakcji białka z czterech żółtek jaj. Wyniki były następujące: badanie zostało przerwane z powodu zbyt wielu reumatycznych recurrences.

Badanie terenowe numer 4, , było czteroletnie badanie (Chicago, okres 1952-1956), w którym normalna (odżywczo ubogich) dieta dzieci reumatycznych został wzmocniony z żółtka jaj alkohol-rozpuszczalny materiał (A.S.M. z Wilson Laboratories). Żadnych innych zmian w ich nieodpowiednich diet zostały wykonane, nie sulfonamidy, antybiotyki, lub inne znaczące leki były podawane. Czterdzieści pięć bardzo podatnych na reumatyzm dzieci otrzymywało ten suplement przez cały rok szkolny od września do lipca. Równowartość 3 żółtek jaj był spożywany, w postaci eliksiru podjęte dwa razy dziennie. Wszystkie z wyjątkiem jednego z tych reumatycznych dzieci były poniżej piętnastego roku życia. Wyniki były następujące: minimum 17 ataków było oczekiwane wśród nich po infekcjach paciorkowcowych, ale tylko 5 wystąpiło.

Coburn stwierdził, że „Dane uzyskane w tych różnych warunkach, zarówno w Nowym Jorku i dekadę później w Chicago, zostały uznane za statystycznie istotne.” Jednak on sam przyznał, że wszystkie badania miały metodologiczne słabości .

Coburn omówił różne eksperymentalne odkrycia wokół tego czasu wspierające ideę, że istnieje co najmniej jedna substancja przeciwzapalna obecna w materiale rozpuszczalnym w alkoholu żółtka jaj, która nie była obecna w białku lub materiale rozpuszczalnym w acetonie . Aktywność przeciwzapalna została potwierdzona przez różne grupy, na przykład przez pomiar zmian stawowych i skórnych w reakcji Arthusa lub tuberkulinowej. Używano różnych modeli i wszystkie wyniki potwierdzały obserwacje Coburna. Przeciwzapalny związek wyraźnie był częścią frakcji lipidowej jajka, a nie frakcji białkowo-wodnej.

4. Akceptacja przeciwzapalnych skutków PEA

Już w 1965 roku przeciwzapalna aktywność PEA wydawała się być dość dobrze znana w środowisku naukowym. Między innymi, Bachur, z Laboratory of Clinical Biochemistry and Experimental Therapeutics Branch, National Heart Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA, i współpracownicy szeroko odnosili się do ustaleń Kuehl et al. (1957): „Kuehl i wsp. zgłosili wcześniej wyizolowanie PEA, jako naturalnie występującego środka przeciwzapalnego, z żółtek jaj. PEA był znany do występowania w przyrodzie i do posiadania aktywności farmakologicznej” .

Grupa Bachur analizowane zawartości PEA i stwierdził, że jest obecny w kilku tkankach szczura i świnki morskiej. Kwoty znalezione w wątrobie były dość zmienne, ale PEA był konsekwentnie znaleziono w mózgu, wątrobie i tkance mięśniowej i nie wykryto w innych tkankach badanych. Około tego czasu, działanie przeciwzapalne PEA może być również wykazane w klasycznym modelu przeciwzapalnym, model obrzęku wywołanego karagenem .

Na początku lat 70-tych, modyfikujące skutki PEA na reakcje immunologiczne były dobrze ustalone . Perlik i wsp. podsumowali, że „Wykazano, że N-(2-hydroksyetylo)-palmitamid (PEA) może zmniejszyć intensywność kilku procesów zapalnych i immunologicznych.”

Jednakże w latach 1958-1969 zainteresowanie tym związkiem najwyraźniej zmalało, gdyż ci sami autorzy stwierdzili, że „Ostatnio zainteresowanie biologicznymi właściwościami PEA odżyło z powodu jego zdolności do zwiększania nieswoistej tolerancji na kilka toksyn bakteryjnych.”

5. PEA: przeciw grypie i przeziębieniu

Nowe zainteresowanie pojawiło się pod koniec lat 60-tych, w związku z faktem, że Zjednoczone Zakłady Farmaceutyczne SPOFA wprowadziły PEA na rynek w tabletkach 300 mg pod nazwą handlową Impulsin w celu leczenia grypy i przeziębienia. Różne badania kliniczne potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo stosowania PEA w tym wskazaniu. Najprawdopodobniej PEA w preparacie Impulsin nie została specjalnie opracowana, ale szczegóły nie są dostępne.

W latach 1969-1979 opublikowano wyniki łącznie 5 badań u dorosłych i jednego badania u dzieci. Wszystkie były podwójnie zaślepione i kontrolowane placebo.

W pracy Masek et al. z 1974 roku opisano pierwsze dwa podwójnie zaślepione badania kontrolowane, w których randomizowano łącznie 1344 zdrowych osób (patrz Tabela 1: Masek 1972a i Masek 1972b). Z badań zrezygnowało w sumie 40 osób, co oznacza, że 1304 osoby ukończyły badania. Celem tych dwóch badań była ocena skuteczności profilaktycznej i leczniczej preparatu Impulsin w infekcjach górnych dróg oddechowych. Oba badania zakończyły się w lutym 1973 roku.

Pierwsza próba (Masek 1972a) była próbą leczenia; 468 pracowników fabryki samochodów Skoda zostało poddanych randomizacji w tej próbie; spośród nich 444 było completerami, dostępnymi do analizy. Pracownicy musieli zarejestrować następujące objawy: temperatura 37,5°C lub wyższa, ból głowy, ból gardła, bóle mięśni, duszność nosa lub wydzielina z nosa, produktywny lub suchy kaszel, złe samopoczucie i zmęczenie oraz musieli odnieść wyraźne wrażenie, że są chorzy. Dawkowanie wynosiło 600 mg Impulsinu trzy razy dziennie w ciągu 12 dni (całkowita dawka dobowa 1800 mg PEA).

Drugie badanie było badaniem profilaktycznym; 918 ochotników w wieku od 18 do 20 lat z jednostki wojskowej zostało włączonych, a 899 ukończyło okres próbny. W tej próbie personel medyczny rejestrował dolegliwości przez okres 8 tygodni. Schemat leczenia obejmował 600 mg PEA trzy razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie, po czym rozpoczęto fazę kontynuacji opartą na pojedynczej dawce 600 mg raz na dobę przez 6 tygodni.

Wyniki pierwszego badania wykazały, że pacjenci otrzymujący PEA mieli mniejszą liczbę epizodów gorączki, bólu głowy i bólu gardła, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (18 versus 33). PEA miała mniejszy wpływ na objawy takie jak duszność nosa, wydzielina i kaszel. Epizody gorączki i bólu były znacząco zmniejszone o 45,5% w grupie PEA w porównaniu z grupą placebo (). Korzystny efekt PEA był widoczny od drugiego tygodnia badania. Całkowita liczba dni chorobowych była również istotnie zmniejszona w grupie PEA. W próbie profilaktycznej, Masek 1972b, zapadalność na choroby w grupie PEA była o 40% niższa w 6 tygodniu i o 32% niższa w 8 tygodniu w porównaniu z placebo ().

W celu weryfikacji wniosków przeprowadzono 3 kolejne próby u żołnierzy. Żołnierze zostali wybrani, ponieważ byli zakwaterowani blisko siebie. W latach 1973-1975 rozpoczęto te nowe próby (Kahlich 1973, 1974 i 1975 w tabeli 1), a ich wyniki zostały przedstawione w 1979 roku przez Kahlicha i wsp. Ze względu na pozytywne efekty uznano, że randomizacja w stosunku 1 : 1 jest nieetyczna i w dwóch ostatnich badaniach wybrano inny schemat randomizacji, aby większość ochotników otrzymywała Impulsin (2 : 1). Autorzy porównali częstość występowania klinicznych punktów końcowych oraz miana wirusów grypy pomiędzy grupami PEA i placebo. We wszystkich trzech badaniach, żołnierze w grupie PEA mieli istotnie mniej objawów i rzadziej byli diagnozowani jako chorzy na grypę (patrz Tabela 1).

Ocena wyników według zachorowalności, niezależnie od etiologii, wykazała znaczącą redukcję ostrych chorób układu oddechowego (ARD) po podaniu PEA. W badaniu z 1973 roku (901 ochotników) stwierdzono 22,7% przypadków ARD w grupie PEA w porównaniu z 34,4% w grupie placebo (). Odpowiednie wartości w badaniu z 1974 roku (610 ochotników) wynosiły 19,7% i 40,7% (), a w badaniu z 1975 roku (353 ochotników) 10,6% i 28,8% () .

We wszystkich badaniach Kahlich i wsp. badali serologię w celu udokumentowania szczepów grypy. Kody tych szczepów są opisane poniżej; jednak nomenklatura jest przestarzała. Czterokrotny wzrost miana przeciwciał był traktowany jako dowód na zakażenie.

W badaniu z 1973 roku surowica została uzyskana od 358 osób. 6,9% badanych doświadczyło grypy A 2 E w grupie PEA i 18,7% badanych w grupie placebo (). Wskaźnik manifestacji (MR), wyrażający odsetek osób chorych spośród wszystkich wrażliwych osób z serologicznie potwierdzonym zakażeniem, wynosił 15,4% w grupie PEA i 44,9% w grupie placebo ().

W badaniu z 1974 roku przeanalizowano surowice 108 osób. W grupie PEA 3,8% badanych chorowało na grypę B Hong-Kong, a 21,4% badanych w grupie placebo (). MR wynosił 14,3% w grupie PEA i 57,1% w grupie placebo ().

W badaniu z 1975 roku, z surowicą zebraną od 212 badanych, tylko 4,3% badanych w grupie PEA miało grypę A Port Chalmers i 7% badanych w grupie placebo (różnica nieistotna). Częstość występowania grypy A 2 Anglia wynosiła 15,4% w grupie PEA i 44,9% w grupie placebo ().

Wszystkie te badania kliniczne wskazywały w tym samym kierunku, że PEA ma wyraźne efekty lecznicze w infekcjach układu oddechowego, może być stosowana jako profilaktyka grypy i jest bezpieczna w stosowaniu. Działania niepożądane nie były zgłaszane, a Kahlich i wsp. wyraźnie stwierdzili, że „Po kilku latach testów klinicznych Impulsinu w środowisku wojskowym i cywilnym nie zarejestrowano żadnych działań niepożądanych.” Kahlich i wsp. wskazali również, że działanie PEA ma wyraźną przewagę nad szczepionkami i związkami przeciwwirusowymi, takimi jak amantadyna, ze względu na optymalną równowagę skuteczności i skutków ubocznych PEA. Stwierdzili oni również, że łatwość stosowania PEA daje możliwość posiadania szybkiej odpowiedzi terapeutycznej gotowej na wypadek epidemii grypy, zwłaszcza w przypadku niezgodności pomiędzy krążącymi szczepami a zaleceniami WHO.

Ostatnie badanie kontrolowane placebo z PEA u dzieci w wieku od 11 do 15 lat, badające częstość występowania ostrych infekcji dróg oddechowych, przeprowadzono w styczniu 1976 roku. Do badania włączono 457 dzieci, które podzielono na 2 grupy; 64 dzieci odpadło. W grupie PEA badanie ukończyło 169 dzieci, które otrzymywały 300 mg PEA 2 razy na dobę w odstępie 6 godzin. Grupa placebo obejmowała 224 dzieci otrzymujących 2 tabletki placebo zgodnie z tym samym reżimem, co grupa PEA.

Próbki krwi pobrano przed badaniem i 8 tygodni później u 65% wszystkich dzieci. Po 8 tygodniach dzieci leczone PEA miały o 15,7% mniej ostrych zakażeń dróg oddechowych niż grupa kontrolna. U dzieci w wieku od 11 do 13 lat różnica ta była jeszcze wyraźniejsza: 25,5%. Ze względu na krótki czas przyjmowania PEA i brak epidemii grypy w okresie badania, różnice między obiema grupami nie były zbyt duże, a zatem nie osiągnięto istotności.

Równocześnie w okresie od 1972 do 1977 roku łącznie 3627 pacjentów i ochotników ukończyło 6 różnych kontrolowanych placebo badań z podwójnie ślepą próbą, z których 1937 otrzymywało PEA w dawce do 1800 mg/dobę. Istotne skutki uboczne nie zostały zgłoszone, a zwłaszcza badania przeprowadzone w sezonie grypowym wykazały leczenie, jak również efekt profilaktyczny. Ostatnie badanie u dzieci nie było znaczące ze względu na fakt, że w okresie badania nie wystąpiła epidemia grypy.

6. PEA: Anti-Inflammatory Actions and Its Mechanism of Action via PPAR-Alpha Agonism and Other Targets

Od dekady odkryto, że NAE, zarówno jako nasycone amidy tłuszczowe (takie jak PEA), jak i formy wielonienasycone, odgrywają ważną rolę fizjologiczną w modulacji reakcji immunologicznych w wielu zaburzeniach autoimmunologicznych za pośrednictwem wielu różnych receptorów. Na przykład, celiakia jest zaburzeniem autoimmunologicznym jelita cienkiego, spowodowanym reakcją na gliadynę, białko glutenowe występujące w pszenicy. Najprawdopodobniej endokannabinoidy odgrywają tu ważną rolę modulującą. Stężenia anandamidu i PEA w celiakii były znacząco podwyższone (100% i 90%, odpowiednio) podczas fazy aktywnej, podobnie jak liczba receptorów CB1. Poziomy te powróciły do normy po uzyskaniu remisji dzięki diecie bezglutenowej. To wyraźnie może być interpretowane jako aktywacja mechanizmu samonaprawczego.

W eleganckim badaniu nad przeciwzapalną i pro-apoptotyczną aktywnością anandamidu wykazano, że może on hamować aktywację NF-κB indukowaną czynnikiem martwicy nowotworów-α . Aktywność hamująca NF-κB anandamidu była niezależna od CB1 i CB2. Zależności struktura-aktywność wykazały, że analogi z nasyconymi grupami acylowymi były bardziej aktywne niż analogi nienasycone. Nasycone acyloetanoloamidy, takie jak PEA, stwarzają zatem nową możliwość modyfikacji przewlekłego stanu zapalnego w chorobach autoimmunologicznych.

Przez długi okres po pierwszym opisie PEA jej mechanizm działania pozostawał nierozwiązany, co doprowadziło do osłabienia zainteresowania tym związkiem po zestawie publikacji dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania PEA w infekcjach układu oddechowego i grypie (w latach 1970-1980). Nowe zainteresowanie mechanizmem działania PEA pojawiło się dopiero po pracy noblistki prof. Rity Levi-Montalcini, która w 1993 roku opublikowała przełomową pracę, otwierającą drogę do nowego zrozumienia działania przeciwzapalnego i przeciwbólowego PEA. Począwszy od jej pracy, stało się jasne, że PEA reguluje wiele procesów patofizjologicznych, a PEA okazała się skuteczna w wielu zwierzęcych modelach zapalenia, neurozapalenia, neurotoksyczności i przewlekłego bólu. Levi-Montalcini podkreślił znaczenie aktywacji kaskad zapalnych poprzez aktywację komórek nieneuronalnych, takich jak komórki tuczne. PEA zmniejsza migrację i degranulację komórek tucznych oraz redukuje patologiczną nadaktywność tych komórek. Mastocyty pod wpływem PEA przechodzą z fenotypów aktywowanych immunologicznie do spoczynkowych. PEA zmniejsza ponadto aktywność enzymów prozapalnych, cyklooksygenazy, śródbłonkowej i indukowalnej syntazy tlenku azotu. PEA ma dodatkowo szereg innych właściwości farmakologicznych i fizjologicznych, takich jak powinowactwo do nowych sierocych receptorów kannabinoidowych GPR55 i GPR119 oraz do receptora waniloidowego TRPV1, a także do jądrowego receptora aktywowanego proliferatorami peroksysomów-α (PPAR-α). Są to prawdopodobnie najistotniejsze mechanizmy działania PEA związane z immunopatologią.

7. Metabolizm PEA

7.1. Synteza

W organizmie, PEA jest syntetyzowana z kwasu palmitynowego (C16:0), który jest najczęściej występującym kwasem tłuszczowym u zwierząt i produktem normalnej syntezy kwasów tłuszczowych. Kwas palmitynowy jest również obecny w wielu środkach spożywczych, w tym olej palmowy, mięsa, sery, masło i produkty mleczne. Synteza PEA odbywa się w błonach różnych typów komórek i obejmuje różne etapy i częściowo równoległe ścieżki. Najbardziej zbadany szlak przebiega przez N-palmitoilofosfatydyloetanoloaminę, która należy do klasy N-acylofosfatydyloetanoloamin (NAPE). NAPEs są obecne w błonach fosfolipidowych i funkcjonują jako stabilne prekursory i źródło odpowiednich NAEs. Kwas palmitynowy jest przyłączany z pozycji sn-1 fosfolipidu donora, takiego jak fosfatydylocholina i przenoszony do fosfolipidu etanoloaminowego, na przykład fosfatydyloetanoloaminy, co jest katalizowane przez zależną od Ca2+ N-acylotransferazę. Następnie wolna PEA może być generowana przez fosfolipazę D hydrolizującą NAPE (NAPE-PLD). Jednakże, ostatnie badania wykazują również obecność niezależnych od NAPE-PLD wieloetapowych ścieżek tworzenia NAE z NAPE.

An alternative pathway involves formation of NAEs from N-acylated plasmalogen-type ethanolamine phospholipid (N-acyl-plasmenylethanolamine) through both NAPE-PLD-dependent and independent pathways . Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że tkankowe wzorce NAE odzwierciedlają lokalną dostępność ich prekursorów kwasów tłuszczowych w błonach fosfolipidowych, co jest między innymi związane z dietą. Jednak w przypadku PEA, poziomy tkankowe prawie nie wydają się być zależne od zmian w spożyciu kwasów tłuszczowych w diecie, z wyjątkiem jelita cienkiego, gdzie tłuszcz w diecie powoduje obniżenie poziomu PEA i innych NAEs. Kilka badań wskazuje, że poziom wolnego PEA wzrasta podczas stanu zapalnego. Stężenia PEA w tkankach i osoczu zostały opublikowane w różnych pracach, jak ostatnio przejrzane przez . U ludzi, stężenia PEA w osoczu podlegają znacznym wahaniom w ciągu dnia .

7.2. Rozkład

Jak w przypadku innych NEAs, endogenna PEA jest wytwarzana na żądanie i działa lokalnie. Poziomy tkankowe są ściśle regulowane poprzez równowagę pomiędzy syntezą i rozpadem. Podstawowym enzymem degradującym jest hydrolaza amidowa kwasów tłuszczowych (FAAH, obecnie znana również jako FAAH-1), zlokalizowana w retikulum endoplazmatycznym. Drugi enzym FAAH, obecnie nazywany FAAH-2, został znaleziony u ludzi, zlokalizowany na cytoplazmatycznych kroplach lipidowych. Ostatnio zidentyfikowano trzeci enzym hydrolizujący NAE, amidazę kwasu N-acyloetanoloaminowego (NAAA). W cytozolu, białka wiążące kwasy tłuszczowe i białka szoku termicznego mogą służyć jako nośniki PEA do ich enzymów degradujących .

8. Aktywność przeciwgrypowa PEA: Decrease of Proinflammatory Cytokines

Po zakażeniu wirusem grypy układ odpornościowy reaguje zwiększoną produkcją wielu wzorców cytokinowych. Jeden wzorzec jest związany z odpowiedzią prozapalną, a drugi z odpowiedzią przeciwwirusową. Zakażenia zjadliwymi wirusami grypy wraz z nieprawidłową i nadmierną produkcją cytokin są związane ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością. Zwiększona produkcja specyficznych cytokin zapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów (TNF)-α, interleukina (IL-) 1, IL-6 i IL-10, jest charakterystyczna podczas infekcji grypy. Bardziej zjadliwe wirusy są również związane z szybką i trwałą indukcją cytokin zapalnych, a taka wczesna dysregulacja odpowiedzi gospodarza jest postrzegana jako przyczyniająca się do ciężkości i wyniku infekcji. Zwiększona produkcja cytokin prozapalnych, hipercytokinemia, jest zatem wyraźnym czynnikiem postępu choroby i śmierci pacjentów zakażonych wirusami grypy. Ostatnio wykazano, że wysoko podwyższony poziom IL-6 i IL-10 w surowicy pacjentów z grypą A (H1N1) może również prowadzić do progresji choroby .

Nadaktywna i niefunkcjonalna hiper indukcja cytokin prozapalnych może zatem odgrywać kluczową rolę w symptomatologii i może prowadzić do zwiększonej zachorowalności i śmiertelności. PEA jest szeroko znana ze swojej aktywności przeciwzapalnej i do tej pory ponad 60 indeksowanych w PubMed prac omawia tę właściwość PEA. Jej hamujące działanie na wydzielanie TNF-alfa jest wystarczająco udokumentowane. Ale PEA ma znacznie szerszy modulujący wpływ na interleukiny. Na przykład ostatnio wykazano, że PEA znacząco łagodzi stopień uszkodzenia jelita i stan zapalny oraz hamuje produkcję cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-1β), ekspresję cząsteczek adhezyjnych (ICAM-1, P-selektyna) i ekspresję NF-κB. PEA znacząco zmniejsza również stan zapalny wywołany urazem niedokrwienno-reperfuzyjnym, stan patologiczny charakteryzujący się silnie nasiloną kaskadą interleukin. Ponieważ PEA obniża poziom wielu cytokin prozapalnych, może to być przyczyną zmniejszenia symptomatologii grypy i przeziębienia u osób leczonych PEA.

9. Wnioski i perspektywy terapeutyczne

W ciągu ostatnich 50 lat w PubMed powołano się na ponad 350 prac opisujących właściwości fizjologiczne PEA oraz jej profil farmakologiczny i terapeutyczny. PEA ma szerokie spektrum celów biologicznych i cząsteczek docelowych, wśród których znajdują się PPAR-alfa, TRPV1 i receptory sieroce, takie jak GPR-55.

W niniejszym przeglądzie dotyczącym roli PEA jako środka przeciwzapalnego oraz jako środka leczniczego w grypie i przeziębieniu omówiono 6 badań klinicznych z udziałem łącznie prawie 4000 pacjentów i ochotników, w których wykazano skuteczność i bezpieczeństwo PEA w leczeniu w tych wskazaniach. Ponadto, od czasu skoncentrowania się na zapaleniu dróg oddechowych i grypie w latach 1971-1980, PEA była również intensywnie badana w wielu różnych modelach zwierzęcych dla wielu innych wskazań, takich jak centralny i obwodowy ból neuropatyczny, ból w chorobie zwyrodnieniowej stawów, urazowe uszkodzenie mózgu, stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne, choroba Alzheimera, choroba jelita drażliwego, śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego i inne stany bólu trzewnego. Konsekwentnie, skuteczny zakres dawek był między 10 a 30 mg PEA/kg masy ciała. Od czasu pracy Levi-Montalcini w latach 90-tych XX wieku, przedstawiono wyniki około 40 badań klinicznych dotyczących bólu przewlekłego. Większość z tych wyników była jednak publikowana we włoskich i hiszpańskich czasopismach medycznych. Od 2008 roku w literaturze anglojęzycznej pojawia się coraz więcej danych klinicznych, których wyniki przemawiają za stosowaniem PEA we wskazaniach takich jak ból rwy kulszowej i pokrewnych neuropatycznych zaburzeniach bólowych. Ponieważ PEA wyraźnie odgrywa podstawową rolę jako ochronny i odbudowujący prekursor lipidów modulujących, jego rola kliniczna jest obecnie dalej oceniana w różnych zaburzeniach, takich jak nieswoiste zapalenie jelit, centralny ból neuropatyczny w zaburzeniach rdzenia kręgowego, różne zaburzenia oka, takie jak jaskra i zwyrodnieniowe zaburzenia siatkówki, stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne i choroba Alzheimera.

Konflikt interesów

Autorzy oświadczają, że nie mają konfliktu interesów.

Konflikt interesów

Autorzy oświadczają, że nie mają konfliktu interesów.