Clinical Studies Using the Combination Therapy for Edema Management
Jak wspomniano powyżej, albumina była stosowana w celu poprawy obrzęku u pacjentów z zespołem nerczycowym w uzupełnieniu do leków moczopędnych . Jednakże, poprawa obrzęku nie była obserwowana u wszystkich pacjentów. Również, jak wspomniano powyżej, brak poprawy obrzęku przy stosowaniu samych diuretyków przypisywano oporności na diuretyki. Obserwacje te skłoniły Inoue i współpracowników do oceny skuteczności terapii skojarzonej u szczurów z analbuminemią i pacjentów z hipoalbuminemią. Badacze ci wykazali znaczący wzrost ilości wydalanego moczu u szczurów z analbuminemią, gdy furosemid i równa ilość albuminy były podawane razem, w porównaniu z furosemidem lub samą albuminą. Natomiast frakcja wydalania furosemidu była znacznie mniejsza u szczurów z analbuminemią w porównaniu z normalnymi szczurami, gdy podawano sam furosemid, co sugeruje dyfuzję furosemidu do różnych tkanek. Ta dystrybucja do tkanek była zmniejszona, gdy furosemid był połączony z albuminą, z wynikającym z tego zmniejszeniem wydalania furosemidu.
Inoue i wsp. przedstawili również podobne wyniki u ludzi z hipoalbuminemią spowodowaną różnymi przyczynami, w tym marskością wątroby i przewlekłą niewydolnością nerek. Połączenie albuminy i furosemidu powodowało zwiększenie ilości wydalanego moczu w zakresie 31-245 ml/h w porównaniu z furosemidem lub samą albuminą. Maksymalny efekt odnotowano po godzinie od podania, a następnie efekt ten zmniejszał się. Badanie to sugeruje, że podanie albuminy pacjentom z analbuminemią lub hipoalbuminemią powoduje związanie furosemidu z albuminą i dostarczenie tego kompleksu do kanalika proksymalnego w celu wydzielenia furosemidu do światła kanalika. W opisie przypadku Mattana i wsp. sugerują, że połączenie albuminy i furosemidu wywołało diurezę i natriurezę u chorego z zespołem nerczycowym i przewlekłą niewydolnością nerek, ale chory zmarł z powodu krwotoku z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na obiecujące wyniki leczenia skojarzonego w kolejnych latach przeprowadzono więcej badań klinicznych.
Baddington i wsp. donieśli u pięciu opornych na diuretyki pacjentów z zespołem nerczycowym, że połączenie albuminy i furosemidu powodowało trwałą diurezę, natriurezę i utratę masy ciała przez 1 tydzień. Stężenie kreatyniny w surowicy, które przed rozpoczęciem leczenia ulegało pogorszeniu, poprawiło się po zastosowaniu terapii skojarzonej. Badacze ci sugerują, że terapia skojarzona poprawia obrzęk u tych pacjentów, którzy są oporni na diuretyki.
W 1995 roku Akcicek i wsp. przedstawili pierwsze kontrolowane badanie, w którym porównano działanie furosemidu z furosemidem i albuminą u tego samego pacjenta. Ośmiu pacjentów z zespołem nerczycowym i rażąco widocznym obrzękiem klinicznym otrzymało trzykrotnie leczenie samą albuminą, samym furosemidem i połączeniem furosemidu z albuminą. Klinicznymi punktami końcowymi były objętość moczu oraz wydalanie sodu i potasu przed leczeniem, 18 h i 24 h po leczeniu. W badaniu nie stwierdzono korzyści ze stosowania połączenia furosemidu i albuminy.
W 1999 roku Fliser i wsp. porównali wpływ połączenia furosemidu i albuminy, furosemidu lub samej albuminy u dziewięciu pacjentów z chorobą nerek na objętość moczu, zawartość sodu w moczu, chlorków w moczu, albuminy w surowicy, przedsionkowy czynnik natriuretyczny (ANP), średnie ciśnienie tętnicze (MAP), współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) i efektywny nerkowy przepływ osocza (ERPF). Wyniki wykazały wzrost objętości moczu, wydalania sodu i wydalania chlorków w 8 i 24 h po infuzji zarówno albuminy, jak i furosemidu w porównaniu z furosemidem lub samą albuminą. Zaobserwowano również wzrost zarówno ANP, jak i ERPF, co sugeruje, że terapia skojarzona jest lepsza od podawania samego furosemidu lub albuminy.
W 2001 roku Na i wsp. badali wpływ albuminy i furosemidu w porównaniu z samym furosemidem u siedmiu pacjentów z nefrotycznym zapaleniem nerek. Albumina była podawana 60 min przed furosemidem. Klinicznymi punktami końcowymi były: objętość moczu, stężenie sodu i chlorków w moczu oraz klirens osmolalny i klirens wolnej wody w ciągu 24 h. Wyniki ekstrapolowano w celu obliczenia danych farmakokinetycznych (całkowity klirens osoczowy, objętość dystrybucji, okres półtrwania eliminacji i wydalanie furosemidu z moczem). Autorzy stwierdzili, że albumina przed infuzją nieznacznie zwiększała diurezę, ale nie natriurezę, bez wpływu na właściwości farmakokinetyczne furosemidu.
Ghafari i wsp. w 2011 r. opublikowali badanie z udziałem 10 pacjentów z nefrotycznym zapaleniem nerek, u których stwierdzono prawidłową czynność nerek. Grupy lecznicze obejmowały samą albuminę, sam furosemid lub kompleks furosemid-albumina. Wyniki kliniczne obejmowały wydalanie moczu i sodu w ciągu 24 h. W pracy wykazano, że jednoczesne podawanie albuminy i furosemidu powodowało zwiększenie objętości moczu i wydalania sodu w porównaniu z samym furosemidem.
W 2012 roku Phakdeekitcharown i wsp. badali działanie furosemidu w porównaniu z połączeniem albuminy i furosemidu u 24 pacjentów z hipoalbuminemiczną przewlekłą chorobą nerek. Zastosowano submaksymalną dawkę furosemidu (40 mg). Jako kliniczne punkty końcowe wykorzystano objętość moczu, stężenie sodu i potasu w moczu, ciśnienie tętnicze krwi, obliczony GFR oraz stężenie albuminy w surowicy, które mierzono po 6 i 24 godzinach od podania leku. Wyniki ich badania wykazały krótkotrwały (6 h) korzystny efekt albuminy w połączeniu z furosemidem w porównaniu z samym furosemidem zarówno w diurezie, jak i natriurezie. Ponadto stwierdzili, że ich wyniki są zgodne z hipotezą, że albumina może wspomagać dostarczanie furosemidu do miejsca jego działania i zwiększać nerkowy przepływ krwi u pacjentów z hipoalbuminemią.
Efekt połączenia albuminy i furosemidu badano również u dzieci z zespołem nerczycowym. We wczesnym doniesieniu Weissa i wsp. wykazano zmniejszenie masy ciała dzięki połączeniu albuminy i furosemidu u 24 dzieci z zespołem nerczycowym.
W badaniu tym porównywano infuzję albuminy lub furosemidu z leczeniem skojarzonym. Następnie przeprowadzono badanie Hawsa i Bauma u 21 dzieci. Każdy pacjent otrzymał średnio pięć infuzji na hospitalizację. Terapia skojarzona powodowała zmniejszenie masy ciała średnio o 1,2% na wlew, co sugeruje całkowite zmniejszenie masy ciała o 6% na hospitalizację. Co ciekawe, utrata masy ciała utrzymywała się u tych dzieci, u których poprawiał się białkomocz, ale nie utrzymywała się u tych, u których białkomocz pozostawał. Badanie to sugeruje zatem, że terapia skojarzona albuminami i furosemidem jest skuteczna tylko u pacjentów, u których zespół nerczycowy jest w remisji.
W innym badaniu Bircan i wsp. badano 14 dzieci z zespołem nerczycowym wtórnym do choroby minimalnych zmian. Terapia skojarzona powodowała zmniejszenie masy ciała, obwodu brzucha i obrzęku po 1 i 24 godzinach od podania. Jednak ten korzystny efekt był przemijający.
W innym badaniu Dharmaraj i współpracownicy oceniali 16 dzieci z zespołem nerczycowym i opornym na leczenie obrzękiem w randomizowanej próbie krzyżowej, które miały otrzymać albo terapię skojarzoną albo sam furosemid. Wydalanie moczu, stężenie sodu w moczu, chlorków w moczu, potasu w moczu, osmolalność moczu, osmolarność moczu i klirens wolnej wody mierzono 3, 6, 12 i 24 godziny po infuzji. Wyniki tego badania sugerują krótkotrwały pozytywny wpływ terapii skojarzonej na diurezę i natriurezę.
Chociaż wszystkie powyższe badania sugerują przemijający korzystny efekt terapii skojarzonej albuminą i furosemidem, w raporcie Kapura i współpracowników nie stwierdzono żadnego efektu terapii skojarzonej w porównaniu z samą terapią diuretyczną (połączenie furosemidu i spironolaktonu). Tabela 1 podsumowuje wyniki różnych badań zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.
Tabela 1
Badania kliniczne oceniające stosowanie furosemidu i albuminy u pacjentów z zespołem nerczycowym.
| Badania | Projekt | No. of Patients | Mean Age (Year) | Disease | Serum Albumin (g/dL) | Serum Cr (mg/dL) | Furosemide (Fu)-.Albumina ludzka (A) Dawka | Wyniki * |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Dorośli | ||||||||
| Eadington i wsp. | Obserwacyjne | 5 | 55.4 | Zespół nerczycowy (NS) | 1.5-2.6 | 2,86 | NR | Znacząca utrata masy ciała w 1 tygodniu |
| Akcicek i wsp. | RCT, cross-over | 8 | NR | Zespół nerczycowy (NS) | 1,1-2,2 | 1,2-2.4 | Fu: 220 mg łącznie (60 mg bolus + 40 mg/h × 4 h) A: 0,5 mg/kg × 4 h |
Brak zwiększonej skuteczności skojarzonego F-A w porównaniu z samym F |
| Fliser i wsp. | RCT, cross-over | 9 | 48 ± 4 | NS z potwierdzoną biopsją chorobą nerek | 3,0 +/- 2,3 | Wszystkie < 1,3 z wyjątkiem jednego pacjenta (NR) | Fu: 60 mg A: 200 mL 20% soln. |
Zwiększenie 8-godzinnej objętości moczu, UNa, UCl, i Ualb w F-A w porównaniu z jednym lub drugim |
| Na et al. | RCT, cross-over | 7 | 41 ± 23 | NS with biopsy-proven renal disease | 1.7 +/- 0.2 | 1,6 ± 0,8 | Fu: 160 mg A: 100 mL 20% soln. |
Połączone F-A zwiększało diurezę, ale nie natriurezę |
| Ghafari i wsp. | RCT, cross-over | 10 | NR | NS | NR (<3.5) | NR (stwierdzono „normalną czynność nerek”) | Fu: 2 mg/kg/TDS A: 0,5 g/kg/TDS |
Zwiększenie objętości 24 h moczu, FeNa, i sodu w moczu u F-A w porównaniu do albo samego |
| Phakdeekitcharoen et al. | RCT, cross-over | 24 | 66,4 ± 12,8 | Hypoalbu-minemia i CKD (GFR <60 mL/min) | 3.0 +/- 0,3 | 2,2 ± 0,8 | Fu: 40 mg A: 10 g 20% soln. |
Combined F-A had superior short-term (<6 h) diuretic and natriuretic effect compared to F alone |
| Children | ||||||||
| Weiss et al. | Cohorta | 24 | NA | NS | 1.8 ± 0,3 | NA | Fu:1-2 mg/kg A: ~1 g/kg |
Zmniejszenie masy ciała (nie porównywano z furosemidem lub samą albuminą) |
| Haws i Baum | Retrospektywnie | 21 | 5,5 ± 0.5 | Pierwotne choroby kłębuszków | 1,6 ± 0,2 | 0,7 ± 0,1 | Fu:1,5 mg/kg A: 25% |
Zmniejszenie masy ciała o 1.2% ± 0,2% na wlew |
| Bircan i wsp. | Prospektywnie | 14 | 6.57 ± 2.25 | Minimal change disease | 1.74 | NR | Fu: 2 mg/kg A: 0.5 g/kg 20% salt-poor soln |
Zmniejszenie masy ciała i obwodu brzucha |
| Dharmarajy et al. | Randomized cross-over trial | 16 | 3-18 | NS | 1,3 g/dL | 0,6 mg/dL | Fu: 1 mg/kg a następnie 0.3 mg/kg przez 24 h A: 1 g/kg 20% soln |
Poprawa zarówno diurezy, jak i natriurezy |
RCT-randomized control trial; NA-not available; NR-not reported; TDS-total dissolved solids; * oznacza wyniki istotne statystycznie (p < 0.05).