THE RELATIONSHIP BETWEEN BASIC SCIENCE AND DISEASE PREVENTION AND TREATMENT
Rozwój terapii objawowych w chorobie Parkinsona (PD) jest prawdopodobnie jednym z najlepiej znanych przykładów tego, jak poszukiwanie rozwiązań wspólnego problemu klinicznego może napędzać nauki podstawowe i jak te nauki z kolei mogą informować o poszukiwaniu rozwiązań klinicznych. Jest to czasami historia celowego dialogu, a czasami historia przypadkowego przecięcia się celów. Kliniczny opis PD był udoskonalany i wzbogacany w ciągu XIX wieku. We wczesnych latach 1900 pojawiły się opisy patologiczne. Jednak dopiero gdy podstawowe pojęcia neuronauki dotyczące obwodów neuronalnych i połączeń, również udoskonalone pod koniec XIX i na początku XX wieku, zostały zestawione z obserwacjami kliniczno-patologicznymi, idea przerwania sygnału neuronalnego między miejscami w mózgu znalazła się w wyjaśnieniach stanów klinicznych. Mimo to obserwacje, że belladonna i inne środki antycholinergiczne uspokajały drżenie oraz że proszek złożony z antycholinergicznej hioscyaminy i dopaminergicznego sporyszu tłumił objawy u pacjentów z PD, zostały poczynione empirycznie i dopiero znacznie później rozwinęła się koncepcja utrzymania równowagi między obwodami cholinergicznymi i dopaminergicznymi7.
Ta podstawowa naukowa koncepcja przeciwstawnych sił neuroprzekaźników zapewniających homeostatyczną kontrolę motoryczną w przypadku prawidłowej funkcji OUN doprowadziła do dalszych poszukiwań dopaminergicznych i antycholinergicznych metod leczenia PD. Uznanie dopaminy za neuroprzekaźnik, a nie tylko za prekursor noradrenaliny8 oraz odkrycie, że stężenie dopaminy jest szczególnie wysokie w zwojach podstawy, doprowadziło do stwierdzenia niedoboru dopaminy9 w istocie czarnej u chorych z PD. Następnie w podstawowych badaniach laboratoryjnych określono system transportowy, który wprowadza l-dopę, ale nie dopaminę, do OUN; enzym, który przekształca l-dopę w dopaminę na obwodzie; modulujący wpływ przekaźnictwa serotoninergicznego, adenozynoergicznego, GABAergicznego i glutamatergicznego na kontrolę motoryczną; oraz synaptyczny recykling katecholamin w OUN. Badania te zwiększyły biodostępność i skuteczność oraz zmniejszyły działania niepożądane terapii objawowej PD. Obecne podstawowe badania laboratoryjne dają obietnicę zrozumienia czynników, zarówno endogennych, jak i środowiskowych, przyczyniających się do patogenezy PD oraz opracowania strategii prewencyjnych dla osób z grup ryzyka.7,10,11
Czasami nauki podstawowe rozwijają się, zanim ich zastosowanie w zdrowiu i chorobie człowieka stanie się jasne. W takim przypadku odkrycia z zakresu nauk podstawowych mogą być motorem, a nie wyrastać z poszukiwań zrozumienia i leczenia chorób człowieka. Niedawnym przykładem jest odkrycie, że RNA pełni wiele funkcji poza swoją tradycyjną rolą pośrednika w przekształcaniu materiału genomowego w białka komórkowe. W późnych latach 70. odkryto, że RNA jest często i zmiennie splicowane oraz że pomiędzy transkrybowanymi segmentami genomu znajdują się odcinki zwane intronami. Pojęcie „jeden gen, jeden polipeptyd” okazało się zbyt uproszczone.12 Lata 80. przyniosły zrozumienie RNA jako enzymów,13 a lata 90. przyniosły koncepcje RNA jako regulatorów transkrypcji i translacji.14 Nowsze badania podstawowe zidentyfikowały cytotoksyczność nieprawidłowych lub nadmiernych ilości RNA.15
W tym kontekście i uzbrojeni w nową wiedzę, że niektóre choroby układu nerwowego są związane z odcinkiem DNA, który zawiera dużą liczbę powtórzeń trinukleotydowych, wcześniej kryptogenne zaburzenia zaczęły być odkrywane jako związane z toksycznością lub regulacyjną aberracją RNA. Toksyczne RNA przyczynia się do dystrofii miotonicznej typu 1 i ataksji spinocerebellarnej typu 8. Uważa się, że brak białka wiążącego RNA, niezbędnego do przemieszczania się RNA między jądrem a cytoplazmą oraz do regulacji translacji i syntezy białek synaptycznych, jest odpowiedzialny za objawy zespołu niedorozwoju umysłowego fragile X.16 I odwrotnie, dwuniciowe RNA, które zaburza translację, zaproponowano jako środki terapeutyczne w zaburzeniach związanych z nadprodukcją prawidłowego białka lub produkcją białka toksycznego.17 Około 90 lat między klinicznym opisem tych zaburzeń a odkryciem powtórzeń trinukleotydowych jako mechanizmu patogenetycznego upłynęło równolegle z 3 lub 4 dekadami nauk podstawowych, których celem było jedynie odkrycie mechanizmów prawidłowej funkcji u organizmów tak różnych, jak muszka owocowa Drosophila melanogaster, robak Caenorhabditis elegans i mysz laboratoryjna.18 Bez tych podstawowych badań naukowych, wówczas pozornie ukierunkowanych na wiedzę dla samej wiedzy, nikt nie przypuszczał, że RNA, a nie białko, wytwarzane przez gen może być odpowiedzialne za kliniczną patologię genetycznej aberracji.
Wreszcie, czasami dążenie do zrozumienia jednego zaburzenia prowadzi do odkrycia w zakresie nauk podstawowych, które ma nieoczekiwane znaczenie dla innego zaburzenia. Wczesne badania receptora neurotrofiny p75 (p75NTR) określiły jego niezależną aktywność sygnalizacyjną jako indukującą śmierć komórki w procesie apoptozy.19 W embrionalnym mózgu człowieka p75NTR ulega wszechobecnej ekspresji. Jednak w miarę rozwoju mózgu jego ekspresja jest coraz bardziej ograniczona. Kiedy dochodzi do niedotlenieniowo-niedokrwiennego uszkodzenia dorosłego mózgu, p75NTR ponownie ulega ekspresji.20 Wysunięto hipotezę, że śmierć komórek, która następuje, zależy od p75NTR, a wykazano, że zmniejszenie ekspresji p75NTR przyczynia się do osłabienia związanej z niedotlenieniowo-niedokrwiennym uszkodzeniem śmierci neuronów.21
p75NTR ulega również ekspresji w obwodowych neuronach embrionalnych, a jej ekspresję odnotowano w guzach, takich jak neuroblastoma, które powstają z tych neuronów.22 Dlatego zaproponowano23,24, aby ligandy agonistyczne p75NTR były wykorzystywane do indukowania śmierci komórek neuroblastoma. Inne badania25,26 wykazały jednak, że sygnalizacja p75NTR jest w różnym stopniu zabójcza lub ochronna dla komórek neuroblastoma. Przewidywanie funkcji p75NTR w danej komórce i środowisku wymagałoby wiedzy, które z wielu szlaków sygnałowych uruchamianych przez ten receptor są istotne w danym przypadku. Ponadto, w obrębie jednego guza, ekspresja i funkcja p75NTR prawdopodobnie różni się w zależności od komórki. Nie ulega wątpliwości, że p75NTR nie jest najbardziej dogodnym celem terapeutycznym dla neuroblastoma. Jednak w trakcie badań27,28 nad komórkami neuroblastoma, które wykazują lub nie wykazują ekspresji p75NTR, zauważono, że ekspresja p75NTR jest związana ze zmienionym stężeniem tego samego zestawu białek komórkowych, które wykazują zmienione stężenie w mózgach myszy, które wykazują rodzinną ekspresję Alzheimera zmutowanej preseniliny.
To było zupełnie nieoczekiwane odkrycie w pozornie niepowiązanej chorobie i systemie modeli zwierzęcych. Czy p75NTR może być istotny zarówno dla neuroblastomy, jak i choroby Alzheimera? Odpowiedź przyszła wraz z uświadomieniem sobie, że decydująca o życiu lub śmierci aktywność p75NTR w komórkach neuroblastomy wymaga rozszczepienia cząsteczki p75NTR przez którykolwiek z enzymów klasy γ-sekretazy. Presenilina jest jednym z takich enzymów. Zmiana aktywności preseniliny poprzez jej mutację ma taki sam wpływ na ekspresję wielu białek komórkowych, jak zmiana ekspresji jej substratu, p75NTR, ponieważ presenilina wpływa na funkcje komórkowe, częściowo poprzez rozszczepienie p75NTR. Presenilina i p75NTR są kolejnymi składnikami tej samej komórkowej ścieżki sygnalizacyjnej.27
Dlaczego jest to ważne? Wiedza o tym sugeruje, że w tej ścieżce sygnałowej mogą znajdować się cele terapeutyczne dla obu chorób. Na przykład, zmiana ekspresji p75NTR lub mutacja preseniliny zmienia ekspresję wszystkich 5 głównych enzymów biorących udział w biosyntezie cholesterolu. Wpływ statyn na oporność komórek neuroblastoma na chemioterapię oraz rola statyn w terapii choroby Alzheimera podkreślają znaczenie tej mechanistycznej obserwacji. Co więcej, podstawowe badania laboratoryjne wyraźnie wskazują, że p75NTR nie jest jedynym celem preseniliny i że presenilina nie jest jedyną γ-sekretazą w układzie nerwowym.29,30 Kliniczne wdrożenie odkryć mechanistycznych będzie więc prawdopodobnie wymagało opracowania specyficznych leków, które będą celować w specyficzne γ-sekretazy lub które będą wpływać na specyficzne punkty rozgałęzienia szlaku biosyntezy cholesterolu.31
Ścieżka od laboratorium do kliniki rzadko jest liniowa lub przewidywalna. Postępy kliniczne wynikają z dwukierunkowej wymiany informacji oraz z wykorzystania wyników badań nad jedną chorobą w terapii innej choroby.
.