DISCUSSION
Ta podwójnie ślepa, kontrolowana placebo próba kliniczna jest pierwszym badaniem, zgodnie z wiedzą autorów, badającym współzależną rolę magnezu w leczeniu bezsenności i wykazującym, że suplementacja magnezu powoduje istotną poprawę subiektywnych i obiektywnych miar bezsenności niż leczenie placebo u osób starszych doświadczających bezsenności pierwotnej. Korzyści z tej suplementacji w pierwotnej bezsenności, u osób starszych, wydają się mieć istotne znaczenie kliniczne, ponieważ bezsenność jest powszechna w późnym okresie życia, która jeśli pozostanie nieleczona może mieć kliniczne, ekonomiczne i ludzkie konsekwencje dla jednostki i społeczeństwa.
Magnez jest niezbędnym pierwiastkiem, który jest kluczowy dla setek procesów fizjologicznych u ludzi. Nie jest zaskoczeniem, że nieodpowiednie spożycie magnezu zostało powiązane z różnymi niekorzystnymi skutkami zdrowotnymi, w tym z zaburzeniami snu. Pomimo fizjologicznej roli magnezu i jego udowodnionych lub potencjalnych korzyści, badania epidemiologiczne wykazują, że spożycie magnezu w diecie jest niewystarczające w różnych populacjach. Stwierdzenie, że spożycie magnezu jest niższe od zalecanego przez wiele osób, podnosi kwestię adekwatności statusu magnezu w populacji. Jednak niewiele wiadomo o statusie magnezu w Iranie, zwłaszcza w populacji osób starszych. Jedyne dobrze zaprojektowane badanie populacyjne w Iranie dotyczące spożycia magnezu w diecie zostało przeprowadzone w latach 1999-2001 (w ramach Tehran Lipid and Glucose Study). Uderzającym wynikiem analizy tego badania było niższe średnie spożycie magnezu wśród uczestników. We wspomnianym badaniu 95% badanych nie spełniało zapotrzebowania na magnez (137 ± 28 mg/dzień). Niektóre grupy populacyjne, takie jak osoby starsze, mają szczególnie niższe spożycie magnezu niż grupy referencyjne, a starzenie się jest głównym czynnikiem ryzyka niedoboru magnezu. Nawyki żywieniowe, spożycie składników odżywczych i procesy starzenia się są wzajemnie powiązane i mają szczególne znaczenie u osób starszych. W okresie starości dochodzi do licznych zmian w statusie magnezu. Jego całkowity poziom obniża się z powodu zmniejszenia masy kostnej, która jest najważniejszym źródłem magnezu w organizmie. Ponadto, niższe spożycie magnezu może wynikać z nieumiejętności korzystania ze źródeł magnezu lub tendencji do spożywania bardziej przetworzonej żywności, a mniej pełnoziarnistej i zielonych warzyw liściastych. Inne zmiany w metabolizmie magnezu, związane ze starzeniem się, to zmniejszone wchłanianie jelitowe, zwiększone wydalanie z moczem i kałem oraz indukowane lekami. Tymczasem wydaje się, że najważniejszą rolę w niedoborze magnezu związanym z wiekiem ma zmniejszone spożycie magnezu. Najlepszym źródłem magnezu w diecie są orzechy, nasiona i fasola, pełne ziarna zbóż oraz ryby i owoce morza. Oprócz wyżej wymienionych pokarmów, dobrym źródłem magnezu są ciemnozielone warzywa liściaste. W kilku badaniach sugerowano, że wpływ wieku na nawyki żywieniowe może wynikać z upośledzenia funkcji i problemów z żuciem. Zmniejszona wydolność funkcjonalna może mieć duży wpływ na wybór żywności, a w konsekwencji na spożycie składników odżywczych – zwłaszcza magnezu, ze względu na jego źródła w diecie – w podeszłym wieku. Osoby starsze wybierały różne produkty żywnościowe, co sugeruje, że osoby starsze mają tendencję do dostosowywania swojej diety do trudności funkcjonalnych, które często występują w procesie starzenia się. Czynniki te mogą skłaniać osoby starsze do stosowania monotonnej i ograniczonej energetycznie diety, co łatwo prowadzi do niedostatecznego spożycia składników odżywczych.
Istnieje ograniczona liczba badań epidemiologicznych, o wystarczającej wielkości, które oceniały status magnezu w populacji osób starszych, co utrudnia sformułowanie konkretnych zaleceń dotyczących spożycia magnezu w podgrupach osób starszych. Jednak przegląd wyników poprzednich badań sugeruje, że leczenie potencjalnych problemów fizycznych i funkcjonalnych, zwiększenie spożycia źródeł magnezu, takich jak orzechy, nasiona i fasola, pełne ziarna i ciemnozielone warzywa liściaste oraz zwiększenie różnorodności diety – co jest związane z jakością diety – w kontekście diety, która utrzymuje odpowiedni bilans energetyczny, a jeśli to konieczne, suplementacja magnezu, może być dobrym zaleceniem dla tej populacji, aby spełnić ich wymagania.
Wyniki naszego badania wykazały, że ST (P = 0,002) i SE (P = 0,03) wzrosła i SOL (P = 0,02) spadła, zarówno znacząco. Jednak TST (P = 0,37) i EMA (P = 0,08) nie wykazały znaczącej różnicy. Ponadto, uzyskany ISI (P = 0,006) z kwestionariusza ISI wykazał znaczący spadek. Wyniki niniejszego badania dotyczące roli magnezu w regulacji snu są zgodne z wynikami badań Dralle i Bodeker, które wykazały, że istnieje związek pomiędzy suplementacją magnezu a REM, napięciem mięśniowym i ruchami ciała u niemowląt. Wyniki Dralle i Bodeker sugerują również, że istnieje związek między poziomem magnezu w surowicy a aktywnym snem, podobnie jak między poziomem magnezu w surowicy a spokojnym snem. W ich badaniu suplementacja magnezem zwiększała sen spokojny i zmniejszała sen aktywny. Również wyniki naszych badań są zgodne z wynikami badań Murck i Steiger, w których najważniejszymi efektami suplementacji Mg2+ był wzrost mocy wrzeciona podczas nieprędkich ruchów gałek ocznych (NREM) oraz zmiana mocy delta w trzecim cyklu snu. W badaniu przeprowadzonym przez Held i wsp. analizującym wpływ suplementacji magnezem na EEG snu, osoczowe stężenie ACTH, kortyzolu, AVP, reniny, angiotensyny II i aldosteronu u osób starszych wykazano, że najważniejszym efektem suplementacji Mg2+ u zdrowych osób w podeszłym wieku był przyrost fali krótkiej snu (SWS). Wyniki naszego badania są również zgodne z wynikami badania Rondanelli i wsp., w którym badano wpływ połączonej suplementacji melatoniny, magnezu i cynku, które wykazało, że suplementacja spowodowała poprawę całkowitego wyniku w kwestionariuszu Pittsburg w porównaniu z placebo i zasugerowało, że leczenie ma korzystny wpływ na zdolność do odzyskiwania czynności organizmu poprzez sen.
W niniejszym badaniu, w odniesieniu do wzrostu SE – jako najlepszej całkowitej skali bezsenności – z 0.63 do 0,73 w grupie suplementów, można stwierdzić, że pomimo braku zmian w TST każdej osoby, jeśli ST i adekwatność snu wzrosły, a SOL spadła, w tym samym zakresie, nie ma potrzeby zwiększania TST w celu złagodzenia zmęczenia spowodowanego codziennymi czynnościami i odzyskania zdolności organizmu przez sen.
W obecnym badaniu poziom magnezu w surowicy w grupie suplementów miał tendencję do wzrostu (P = 0,06), jednak różnica między dwiema grupami była tylko marginalnie istotna pod koniec badania. Metodą zastosowaną do oceny statusu magnezu w niniejszym badaniu był pomiar stężenia magnezu w surowicy. Ponieważ 99% magnezu znajduje się w kościach i tkankach miękkich, kliniczna ocena statusu magnezu jest trudna i stała się obecnie wyzwaniem dla laboratoriów klinicznych. Na podstawie obserwacji kilku badań, obecnie analiza stężenia magnezu w surowicy wydaje się być najbardziej praktyczną, dostępną i szybką metodą identyfikacji zmian w homeostazie magnezu. Uzyskane wyniki badań własnych są zgodne z badaniami Hoogerbrugge i wsp. którzy badali wpływ suplementacji 1 gramem tlenku magnezu przez 6 tygodni na poziom Lp(a) u pacjentów z hipercholesterolemią i nie zaobserwowali istotnej różnicy w przyroście magnezu w surowicy. Held i wsp. również w badaniu, które dotyczyło suplementacji magnezu u 12 zdrowych osób, nie potrafili rozpoznać istotnej różnicy pomiędzy dwiema grupami, pomimo wykrycia tendencji do wzrostu stężenia magnezu w surowicy w grupie suplementowanej. W badaniu Rodrigueza i wsp., które dotyczyło suplementacji magnezu w leczeniu depresji u osób starszych z cukrzycą, odnotowano znaczącą różnicę w poziomie magnezu w surowicy w grupie suplementowanej w porównaniu z grupą placebo. Haddad i wsp. również w swoim badaniu odnotowali znaczący wzrost poziomu magnezu w grupie, która otrzymywała magnez dożylnie w porównaniu do grupy placebo. Guerrero i Rodriguez w swoim badaniu mającym na celu zbadanie wpływu suplementu magnezu na obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów z cukrzycą z nadciśnieniem, stwierdzili, że podczas 4 miesięcy suplementacji 450 mg/dzień magnezu elementarnego, stężenie magnezu w surowicy w grupie interwencyjnej w porównaniu do grupy placebo, zwiększało się stopniowo i osiągnęło znaczący poziom w trzecim miesiącu. W odniesieniu do tego badania i tendencji wzrostu stężenia magnezu w surowicy w naszym badaniu, możliwe jest, że czas trwania naszego badania był niewystarczający do zaobserwowania istotnej różnicy w zmianach stężenia magnezu w surowicy. Ta odporność na zmiany poziomu magnezu w surowicy może być również przypisana do jego ważnej roli jako kofaktora i potrzeby precyzyjnej regulacji jego stężenia.
Wyniki tego badania pokazują, że w porównaniu z grupą placebo, w grupie eksperymentalnej suplementacja diety magnezem przyniosła statystycznie istotny wzrost stężenia reniny w surowicy (P < 0,001). W literaturze naukowej niewiele jest informacji na temat niedoboru snu i osi HPA. Jednoczesny pomiar stężenia reniny w osoczu i zmian w różnych fazach snu sugeruje ścisły związek między reniną, a snem REM i NREM. Sen NREM wiązał się z podwyższonym poziomem reniny w osoczu, natomiast obniżony poziom reniny towarzyszył snu lżejszemu. Spontaniczne lub stymulowane przebudzenie powoduje zatrzymanie normalnego wzrostu reniny w osoczu. Dlatego wykreślenie poziomu reniny dokładnie pokaże fazy snu. Jeśli cykle snu są prawidłowe, poziom reniny waha się w regularnych okresach, ale w niepełnych cyklach snu, wykres reniny ujawni wszystkie strukturalne zaburzenia snu. Wyniki naszego badania są zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniu Held i wsp. w którym suplementacja magnezem spowodowała znaczący wzrost stężenia reniny w surowicy w grupie interwencyjnej w porównaniu z grupą placebo. Proponowany mechanizm tego wzrostu stężenia reniny w surowicy obejmował zmiany cyklu snu oraz gruczoły dokrewne, które mogą wpływać na aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez zmianę poziomu elektrolitów, w tym magnezu. Niektóre zmiany zachodzą w specjalnych szlakach regulacyjnych, np. zmniejszenie wrażliwości na angiotensynę II, spowodowane niedoborem snu. Wydłużenie czasu snu powoduje zwolnienie mechanizmu hamującego uwalnianie reniny w nerkach, a tym samym wzrost stężenia reniny w surowicy. W korze nadnerczy zmniejsza to uwalnianie aldosteronu, a w podwzgórzu angiotensyna II hamuje oś HPA.
Wyniki naszych badań wskazują, że suplementacja magnezem spowodowała istotne obniżenie stężenia kortyzolu w surowicy. Wyniki niniejszego badania są zgodne z wynikami badania Held, w którym wykazano, że suplementacja Mg2+ powodowała istotne obniżenie stężenia kortyzolu w pierwszej połowie snu. Natomiast Cinar i wsp. podali, że suplementacja magnezem w dawce 10 mg na kilogram masy ciała przez okres jednego miesiąca, jeśli jest skojarzona z aktywnością fizyczną, może powodować wzrost stężenia kortyzolu w surowicy krwi u osób. Jednym z możliwych mechanizmów tego zmniejszającego efektu jest to, że właściwości antagonistyczne NMDA magnezu, zmniejszają aktywność i wydzielanie adrenokortykotropiny z podwzgórza przedniego poprzez zmniejszenie regulacji czynnika uwalniającego kortykotropinę i jego transport przez główną sieć kapilar portu podwzgórza do podwzgórza przedniego. To z kolei powoduje aktywność cyklazy adenylowej w błonie komórkowej kory nadnerczy, a następnie zmniejszenie aktywności kinazy białkowej A i zmniejszenie konwersji cholesterolu do pregnenolonu – pierwszej i ograniczającej reakcji syntezy kortyzolu. Wszystkie wymienione działania są zgodne z antagonistycznymi właściwościami Mg2+ na NMDA. Oprócz właściwości antagonistycznych w stosunku do NMDA, Mg2+ wykazuje również działanie endokrynne, takie jak: działanie antagonistyczne w stosunku do ATII oraz wpływ tłumiący na aktywność układu HPA, co skutkuje obniżeniem stężenia kortyzolu w surowicy. Wyniki naszych badań nie są zgodne z wynikami badań Murcka i Steigera, którzy w swoim badaniu suplementacją magnezu nie spowodowali obniżenia stężenia kortyzolu w surowicy. Roztwór użyty przez nich do leczenia zawierał zarówno Mg2+, jak i glukozę. Nasuwa się więc pytanie, czy efekty te mogą być spowodowane tym czynnikiem. Jeśli chodzi o zmiany endokrynologiczne, to wiadomo, że hipoglikemia powoduje wzrost ACTH. Wydzielanie peptydu uwalniającego dla ACTH, hormonu uwalniającego kortykotropinę, w izolowanym podwzgórzu szczura jest stymulowane przez poziom glukozy poniżej 5,5 mM. Powyżej tego poziomu, zmiany są niewielkie i nieistotne. Tak więc wydaje się mało prawdopodobne, że glukoza może przyczynić się do obserwowanych efektów, ale nie można tego całkowicie wykluczyć.
Wyniki naszego badania wykazały, że w porównaniu z grupą placebo, w grupie eksperymentalnej suplementacja diety magnezem przyniosła statystycznie istotny wzrost stężenia melatoniny w surowicy (P = 0,007). Nasz wynik jest zgodny z badaniami Zhao i wsp., które sugerowały, że wstrzyknięcie siarczanu magnezu szczurom doświadczalnym spowodowało stymulację i znaczący wzrost wydzielania melatoniny z szyszynki. Również wyniki tej pracy są zgodne z wynikami badań Billyarda, który stwierdził, że niedobór magnezu prowadził do obniżenia poziomu melatoniny w osoczu krwi szczurów. Indukowany niedobór magnezu był średni w tym badaniu, co następnie zwiększa jego zdolność do rozszerzenia wyników na ludzi (ponieważ ciężki niedobór magnezu jest rzadko u ludzi). Jednakże, ponieważ tylko melatoniny osocza mierzono w tym badaniu, nie jest jasne, że zmniejszenie melatoniny było spowodowane zmniejszoną syntezę lub zwiększone zniszczenie melatoniny. Z drugiej strony, wyniki badania Murck i Steiger wykazały, że nie zaobserwowano zmian w wydzielaniu kortyzolu, hormonu wzrostu, prolaktyny i melatoniny z powodu suplementacji magnezu.
Ogólnie rzecz biorąc, badania pokazują, że niedobór magnezu wpływa na cykl okołodobowy, redukcję melatoniny i zaburzenia snu. Morton i James zasugerowali, że aktywność N-acetylotransferazy (NAT) u szczurów jest zwiększona po wstrzyknięciu magnezu. Co więcej, magnez zwiększa aktywność NAT w szyszynce in vitro, co sugeruje, że to szyszynka, a nie inne miejsce w organizmie, jest miejscem oddziaływania. Powyższe wyniki badań wskazują na możliwą rolę niedoboru magnezu w zmniejszeniu aktywności NAT i zmniejszeniu produkcji melatoniny.