Dyskusja
Wśród HIV-ujemnych pacjentów z kiłą wczesną, którzy wykazali odpowiednią odpowiedź serologiczną w ciągu sześciu miesięcy po leczeniu, nasze badanie wykazało, że 4-krotny spadek miana RPR może wystąpić już w miesiąc po leczeniu, a 8-krotny spadek już w 6 miesięcy po leczeniu. W badanej populacji tempo spadku było najbardziej gwałtowne w pierwszych 3 miesiącach po leczeniu. To odkrycie generalnie wspiera aktualne wytyczne leczenia dotyczące punktów czasowych dla monitorowania serologicznego i oczekiwanego spadku miana przeciwciał niereponemalnych po terapii. Jednak całkowita serorewersja wystąpiła tylko u 17% pacjentów z kiłą wczesną ogółem do 12 miesięcy po leczeniu. Płeć męska, stadium kiły pierwotnej i niższe wyjściowe miana RPR były związane z wyższym prawdopodobieństwem serorewersji.
Testy niereponemalne mierzą przeciwciała IgM i IgG przeciwko antygenom lipoidowym, głównie kardiolipinie, uwalnianej z uszkodzonych komórek gospodarza i T. pallidum, którego skład lipidowy stanowi 13% kardiolipiny.10-11 Miana przeciwciał niereponemalnych korelują z aktywnością choroby i są na ogół wyższe we wczesnym okresie kiły niż w późniejszych stadiach zakażenia.12 Serorewersja, czyli zmiana wyników testów niereponemalnych z dodatnich na ujemne, była głównie stosowana przez wczesnych syfilologów jako wskaźnik skuteczności leczenia.13 Brown i wsp. jako pierwsi ocenili wykładniczy spadek miana przeciwciał niereponemalnych w 1985 r. wśród 202 pacjentów po leczeniu kiły wczesnej.2 Oprócz wykazania do 8-krotnego spadku miana VDRL w 6 miesięcy po leczeniu, odnotowali oni również zależność między czasem trwania kiły, mianami nie-treponemalnymi i odpowiedzią serologiczną, w której serorewersja była szybsza w przypadku krótszego czasu trwania zakażenia i niższego początkowego miana VDRL.2,5
Niektóre z wcześniejszych badań sugerowały, że serorewersja występowała u większości pacjentów w ciągu 1-2 lat po leczeniu kiły pierwotnej i wtórnej.14-15 Jednak pacjenci w tych badaniach byli leczeni 4,8 mln jednostek benzathine PCN i monitorowani serologicznie za pomocą VDRL, co może mieć wpływ na różnice w ilościowych mianach w stosunku do RPR. Romanowski i wsp.5 odnotowali niższe wskaźniki całkowitej serorewersji podobne do naszych wyników, zgłaszając, że tylko 43,9% serorewertowało z kiłą pierwotną, 21,6% z kiłą wtórną i 13,7% z wczesną kiłą utajoną w 12 miesięcy po leczeniu. Badacze ci zaobserwowali wyższe odsetki serorewersji w 36 miesiącu po leczeniu odpowiednio u 71,9%, 56,3% i 26,1% pacjentów z kiłą pierwotną, wtórną i wczesną kiłą utajoną. Jednak w tym retrospektywnym badaniu odsetek uczestników z dostępnymi mianami RPR po ≥ 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia wynosił tylko 41%.5 Dysponowaliśmy danymi dotyczącymi niektórych pacjentów do 24 miesięcy po zakończeniu leczenia, jednak liczba pacjentów z dostępnymi mianami RPR po 12 miesiącach była stosunkowo niewielka, co ograniczało naszą zdolność do oceny wskaźników serorewersji w dłuższym okresie czasu.
Wykazaliśmy większe prawdopodobieństwo całkowitej serorewersji wśród pacjentów z kiłą pierwotną w porównaniu z kiłą wtórną lub wczesną kiłą utajoną w analizie dwuczynnikowej oraz wśród uczestników z niższym wyjściowym mianem RPR w porównaniu z wyższym mianem zarówno w analizie dwuczynnikowej, jak i w modelu skorygowanym. Związek między serorewersją a stadium kiły nie jest zaskakujący, ponieważ w kilku badaniach stwierdzono związek między wcześniejszym stadium kiły a odpowiedzią na leczenie serologiczne.16 Romanowski i wsp.5 wykazali również, że wskaźniki serorewersji zależały od stadium kiły i wyjściowego miana RPR, w którym pacjenci z wyższymi początkowymi mianami (>1:8) mieli mniejsze prawdopodobieństwo serorewersji w kile pierwotnej i wtórnej. Późniejsza analiza ich danych wykazała, że indywidualna odpowiedź serologiczna okazała się być liniową funkcją (log) czasu, w której nachylenie linii odpowiedzi w pierwszym roku po leczeniu było ważnym predyktorem serorewersji wraz z mianem sprzed leczenia.17
W przeciwieństwie do tego, inne badania donoszą, że wyższe miana wyjściowe (np, ≥ 1:32) są istotnie związane z większym prawdopodobieństwem osiągnięcia wyleczenia serologicznego zarówno wśród pacjentów zakażonych HIV, jak i niezakażonych HIV.5, 8, 18-23 Dlatego nasze wyniki dotyczące odwrotnej zależności, w której uczestnicy z mianem RPR ≤ 1:32 mieli ponad 10-krotnie większe prawdopodobieństwo serorewersji po leczeniu, dodatkowo komplikują hipotezy dotyczące znaczenia miana przeciwciał niereponemalnych podczas aktywnego zakażenia kiłą. Badacze sugerują, że utrzymujące się po leczeniu miana przeciwciał niereponemalnych mogą wynikać raczej z utrzymującej się łagodnej odpowiedzi immunologicznej niż z pozostałości T. pallidum u gospodarza.16 Konieczne są zatem badania translacyjne w celu zbadania tych hipotez i korelacji ilościowych mian przeciwciał niereponemalnych z obciążeniem organizmu i odpowiedzią immunologiczną.16 Przeprowadzenie tych badań byłoby wyzwaniem, ale ma kluczowe znaczenie dla naszego zrozumienia odpowiedzi przeciwciał u pacjentów z zakażeniem kiłą przed i po leczeniu.
Stwierdziliśmy również, że uczestnicy płci męskiej, którzy stanowili 63,1% naszej populacji badawczej, mieli większe prawdopodobieństwo serorewersji niż pacjenci płci żeńskiej; jednak nie zauważono żadnych związków między rasą uczestników, ramieniem leczenia i prawdopodobieństwem serorewersji. W przeglądzie systematycznym innych badań oceniających czynniki wpływające na wyniki leczenia serologicznego uzyskano sprzeczne wyniki dotyczące wpływu wieku lub płci pacjentów na te wyniki.16 Stwierdziliśmy niski wskaźnik serorewersji wśród HIV-ujemnych pacjentów z kiłą wczesną włączonych do naszego wieloośrodkowego badania, co może nie być uogólnione na populację zakażonych kiłą w Stanach Zjednoczonych, składającą się głównie z MSM, z których 51,2% jest zakażonych HIV.24 Jednak tylko w dwóch z dziewięciu badań dotyczących wpływu zakażenia HIV na wyniki leczenia serologicznego stwierdzono, że zakażenie HIV zmniejsza prawdopodobieństwo i czas do wyleczenia serologicznego.16,19,25 W oparciu o te ustalenia, u zakażonych HIV pacjentów z kiłą wczesną może wystąpić podobny spadek miana RPR lub szybkość serorewersji po leczeniu.
Wytyczne leczenia chorób przenoszonych drogą płciową z 2015 roku CDC stanowią, że ocena kliniczna i serologiczna powinna być przeprowadzona w 6 i 12 miesiącu po leczeniu kiły pierwotnej i wtórnej oraz w 6, 12 i 24 miesiącu w przypadku kiły utajonej.1 Zastosowaliśmy bardziej rygorystyczne kryterium ≥ 4-krotnego spadku w ciągu 6 miesięcy ze względu na początkowy projekt badania klinicznego.6 Dlatego nasze wyniki reprezentują odpowiedź, która byłaby charakterystyczna dla pacjentów z szybszą odpowiedzią na leczenie, a nie wszystkich pacjentów, którzy mogą później wykazywać 4-krotny spadek miana przeciwciał nie-treponemalnych w ≥ 12 miesięcy po leczeniu. W naszym badaniu nie ocenialiśmy częstości serorewersji wśród pacjentów z późną kiłą utajoną, dlatego dodatkowe badania prospektywne obejmujące różne populacje z dłuższym okresem obserwacji byłyby idealne do określenia wyników klinicznych wśród osób z utrzymującym się mianem przeciwciał niereponemalnych po leczeniu. Wreszcie, pacjenci z historią wcześniejszego zakażenia kiłą mogą mieć inny wskaźnik serorewersji po leczeniu, ale tylko 17 z naszych uczestników miało historię kiły, co ogranicza naszą zdolność do oceny tej zmiennej w naszych analizach.
W oparciu o nasze wyniki, klinicyści powinni być świadomi, że większość pacjentów, którzy wykazują ≥ 4-krotny spadek miana przeciwciał niereponemalnych w pierwszym roku po leczeniu wczesnej kiły, może nadal mieć reaktywne testy serologiczne w czasie. Dłuższe okresy monitorowania serologicznego byłyby wymagane, jeśli pożądanym wynikiem miałaby być całkowita serorewersja po leczeniu kiły; jednakże, korzyści takiego podejścia są nieudowodnione i mało prawdopodobne, aby były znaczące, gdy odpowiednia odpowiedź na leczenie została już udokumentowana. Biorąc pod uwagę, że tylko niewielki odsetek pacjentów ma serorewersję po odpowiedniej serologicznej odpowiedzi na leczenie, dalsze monitorowanie serologiczne może nie być konieczne dla wszystkich pacjentów, którzy już wykazują 4-krotny spadek miana. Potrzeba okresów obserwacji dłuższych niż jeden rok powinna być określana indywidualnie dla każdego przypadku w zależności od zasobów, przestrzegania zaleceń przez pacjenta i ryzyka kolejnych reinfekcji.
.