Rola pachowej dysekcji węzłów chłonnych w leczeniu raka piersi | Localizador

W tym wydaniu czasopisma Marschall i współpracownicy1 ponownie oceniają rolę pachowej dysekcji węzłów chłonnych (axillary lymph-node dissection, ALND) w leczeniu wczesnego stadium raka piersi. Mimo że we wstępie i w części dyskusyjnej wspominają o wielu aspektach tego zagadnienia, ich przegląd dotyczy tak naprawdę tylko jednego aspektu potencjalnej roli dysekcji pachowej: czy ALND jest konieczna do identyfikacji chorych, u których występuje wysokie ryzyko nawrotu i czy w związku z tym zasługują na chemioterapię adiuwantową. Sugerują oni, że inne kryteria wskazujące na wysokie ryzyko mogą być uzyskane poprzez analizę samego guza, kryteria takie jak stopień jądrowy, status receptora estrogenowego, inwazja naczyń limfatycznych i wielkość guza. Wykorzystują oni 2 różne wytyczne praktyki klinicznej, aby stratyfikować pacjentki pod względem ryzyka nawrotu niezależnie od statusu węzłowego. Oba te wytyczne (jeden z Kanady, drugi ze Stanów Zjednoczonych National Institutes of Health) są jedynie wytycznymi konsensusu i różnią się znacznie w swoich kryteriach postępowania: 15% więcej chorych otrzymuje chemioterapię przy zastosowaniu kryteriów NIH; wśród chorych w wieku 70 lat lub starszych odsetek kobiet wymagających ALND w celu ukierunkowania postępowania wynosił 57,8 przy zastosowaniu kryteriów kanadyjskich i 30,2 przy zastosowaniu kryteriów NIH. Istnieją inne tego typu wytyczne,2 które również różnią się klasyfikacją i zalecanym postępowaniem. Żadna z nich nie była nigdy poddana walidacji naukowej. Pojawiają się również pytania związane z różnymi definicjami ER pozytywności i niskim stopniem jądrowym (włączać lub wyłączać stopień II).

Najczęstszym początkowym miejscem rozsiewu nowotworu w raku piersi są węzły pachowe. Częstość występowania zajęcia węzłów pachowych w momencie rozpoznania koreluje z wieloma cechami guza pierwotnego, w tym z wielkością guza i stopniem zaawansowania klinicznego. Chociaż częstość występowania koreluje bezpośrednio z wielkością guza pierwotnego, nawet wśród guzów utajonych o wielkości 1 cm lub mniejszych, do 20% będzie związanych z przerzutami do pachowych węzłów chłonnych. Stopień zaawansowania klinicznego jest również wskaźnikiem prawdopodobieństwa wystąpienia przerzutów do pachy, jednak nawet w I stopniu zaawansowania klinicznego (klinicznie nie zajęte węzły pachowe), odsetek przerzutów do pachy waha się od 20%-40%, ze średnim odsetkiem wyników fałszywie ujemnych (klinicznie ujemne, ale patologicznie dodatnie) wynoszącym 30%. U pacjentów z guzami w II stopniu zaawansowania klinicznego do 40% (średnio 35%) będzie miało nie zajęte węzły.3,4 Tak więc w około jednej trzeciej przypadków kliniczna ocena stanu węzłów chłonnych pachowych, a tym samym stopnia zaawansowania klinicznego, jest nieprawidłowa. Jak podkreślił Danforth3 , jednym z powodów wykonywania ALND jest dokładne określenie stopnia zaawansowania nowotworu. Taka informacja jest niezbędna przy określaniu kwalifikacji pacjentów do prospektywnych randomizowanych badań klinicznych. Większość wytycznych praktyki klinicznej stosuje się do chorych, u których znany jest prawdziwy stan węzłów pachowych. W swoim badaniu Marschall i współpracownicy nigdzie nie podają stopnia zaawansowania klinicznego swoich pacjentów. Wszyscy pacjenci byli w patologicznym stadium I lub II.

Wśród pacjentów z zajęciem węzłów chłonnych 20%-30% będzie miało chorobę przerzutową do poziomu II lub III (rzadko), często z węzłami poziomu I, które są ujemne. Wraz ze wzrostem liczby zajętych węzłów chłonnych, całkowite przeżycie i przeżycie wolne od choroby w ciągu 5 i 10 lat stają się stopniowo coraz gorsze. Fisher i współpracownicy5 wykazali, że w przypadku usunięcia i zbadania 10 lub mniejszej liczby węzłów, 11% będzie miało 4 lub więcej zajętych węzłów; w przypadku zbadania 25 lub więcej węzłów, 24% będzie miało 4 lub więcej zajętych węzłów. Podgrupy są charakterystycznie analizowane według 0, 1-3, 4-9 i 10 lub więcej zajętych węzłów, przy czym pacjenci z ostatniej grupy są często wybierani do bardziej radykalnych interwencji adjuwantowych, takich jak przeszczep szpiku kostnego, ze względu na fatalne rokowanie. Liczba pachowych węzłów przerzutowych koreluje również z miejscowym nawrotem regionalnym po radykalnej operacji. W przypadku braku dodatnich węzłów, odsetek nawrotów w polu operacyjnym waha się w granicach 0%-11%. Wśród chorych z 4 lub więcej zajętymi węzłami odsetek nawrotów miejscowych wzrasta do 40%-50%. Te miejscowe nawroty regionalne występują głównie w obrębie ściany klatki piersiowej, okolicy przymostkowej lub nadobojczykowej.3 Informacje te są cenne przy wyborze zastosowania pooperacyjnej radioterapii i obszarów jej stosowania. Wszystkie te dane przemawiają za zaleceniem wycięcia minimum I i II poziomu pachy.

Częstotliwość nawrotów w pachach zależy od obecności lub braku dodatnich węzłów, stopnia zaawansowania raka i zakresu wycięcia pachy. W przypadku całkowitego wycięcia pachy odsetek nawrotów jest mniejszy niż 5%. Nawrót choroby w pachach u chorych z klinicznie ujemnymi węzłami, u których nie wykonano wycięcia pachy (całkowita mastektomia), wynosi średnio 20%-25%.3,4 Jest to znaczna wartość, nawet jeśli wszystkie te nowotwory są resekcyjne w momencie wykrycia klinicznego, a przeżycie chorych pozostaje bez zmian.6 W obecnej serii prawie 40% kobiet w wieku poniżej 70 lat nie otrzymałoby ALND, ale miało dodatnie węzły, co jest kolejnym ważnym powodem wykonywania ALND u chorych z guzami w I stopniu zaawansowania klinicznego oprócz uzyskania informacji prognostycznych (tj. w celu uzyskania kontroli miejscowej).

Pacjentki z klinicznie dodatnimi węzłami pachowymi (II stopień zaawansowania klinicznego) powinny mieć wykonaną pełną ALND, obejmującą wszystkie 3 poziomy pachowe z następujących powodów, przytoczonych przez Danfortha3 w jego obszernym przeglądzie. Skutecznie kontroluje to miejscową chorobę i zwykle eliminuje potrzebę leczenia częściowo wyciętej pachy za pomocą pooperacyjnej radioterapii, która może zwiększyć późniejszą chorobowość, zwłaszcza obrzęk piersi i ramienia. Sama prosta mastektomia w II stopniu zaawansowania klinicznego, z pozostawieniem nienaruszonej pachy, powoduje progresję choroby w pachach na poziomie 50%, co może prowadzić do sytuacji, w której choroba jest nieoperacyjna. Podczas gdy większość chorych otrzymuje obecnie adiuwantową chemioterapię lub hormonoterapię, lub jedno i drugie, w oparciu o kryteria inne niż klinicznie dodatnie węzły chłonne, jak wykazali Marschall i współpracownicy, wycięcie pachy nadal powinno być uważane za standardową terapię. Nie mamy dowodów na to, że sama terapia systemowa jest skuteczna w tych celach. W badaniu National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B067 odsetek nawrotów w piersi u pacjentek z dodatnimi węzłami, u których wykonano częściową mastektomię i zastosowano jedynie chemioterapię systemową, wyniósł 44,2%. Dlatego prawdopodobnie nie należy polegać na samym leczeniu systemowym w celu opanowania choroby pachowej, pomimo rosnącej skuteczności i siły działania obecnej chemioterapii. Po drugie, obecność i liczba dodatnich węzłów może wpłynąć na decyzję pomiędzy hormonoterapią lub chemioterapią, lub obiema tymi metodami, a także na wybór leków.

Powikłania pooperacyjne ALND obejmują suromię, zakażenie rany, zmniejszenie ruchomości barku, uszkodzenie nerwów, obrzęk piersi (przy zachowaniu piersi) i obrzęk ramienia. Wiele informacji na temat częstości występowania powikłań pochodzi z badań, które obejmowały radykalną lub zmodyfikowaną radykalną mastektomię. Na uwagę zasługuje fakt, że w prezentowanej serii, pomimo ogólnoświatowego ruchu na rzecz zachowawczej chirurgii piersi i opowiadania się autorów za zaniechaniem dysekcji pachowej, zmodyfikowaną radykalną mastektomię wykonano u 50% chorych! Seroma, najczęstsze powikłanie, jest samoograniczające się i zwykle ustępuje w ciągu 2 tygodni. Uszkodzenie nerwów jest niezwykle rzadkie w rękach doświadczonych chirurgów piersi. Zachowanie nerwu międzyżebrowego, jeśli nie jest on zajęty przez guz, zmniejsza pooperacyjną dysestezję ramienia. Program stopniowej, ale natychmiastowej mobilizacji barku po operacji pozwala na doskonały powrót funkcji. Obrzęk piersi jest częściej związany z miejscową radioterapią, ale jest potęgowany przez ALND.

Wzmożona kontrola nad rozcięciem pachowym wynika częściowo z braku skutecznego leczenia przewlekłego obrzęku limfatycznego. Ryzyko wystąpienia wczesnego obrzęku ramienia koreluje z rozległością operacji i wynosi od 35% do 40% w przypadku pełnej dysekcji i od 5% do 10% w przypadku dysekcji dolnej. Promieniowanie jest najważniejszym czynnikiem, który w połączeniu z rozcięciem pachowym powoduje znaczny obrzęk ramienia. Z tego powodu należy dołożyć wszelkich starań, aby pachy nie znalazły się w polu napromieniania po całkowitym wycięciu pachy. Pełna dysekcja i napromienianie wiążą się z niedopuszczalnie wysokim ryzykiem. Dzięki ograniczeniu dysekcji pachowej do poziomu I i II, odsetek występowania przewlekłego obrzęku limfatycznego zmniejszył się do 5%. ALND jest dobrze tolerowana i może być wykonywana z niewielką częstością powikłań.3

Mapowanie węzłów chłonnych i biopsja węzła wartowniczego (sentinel lymph node, SLN), początkowo opracowane przez Mortona i współpracowników8 w John Wayne Cancer Institute w Santa Monica w Kalifornii, do leczenia czerniaka złośliwego, zostały ostatnio zastosowane do oceny węzłów chłonnych raka piersi. Te nowe techniki precyzyjnie dostarczają kluczowych informacji o stopniu zaawansowania, a jednocześnie powodują znacznie mniejszą chorobowość niż całkowite wycięcie pachy. Badania sugerują, że węzły wartownicze (pierwsze węzły, do których spływa chłonka z guza) można zidentyfikować śródoperacyjnie za pomocą sondy z detektorem promieniowania gamma9 przy użyciu koloidu siarkowego znakowanego technetem-99m, wstrzykiwanego wokół miejsca guza 1-2 godziny przed operacją, oraz przez barwienie niebieskim barwnikiem limfazuryny (United States Surgical) wstrzykiwanym śródoperacyjnie.10 Hipoteza SLN zakłada, że złośliwe komórki wydalane z guza będą przemieszczać się tą samą drogą, a zatem SLN będzie najbardziej prawdopodobnym miejscem przerzutowej choroby węzłowej, jeśli taka istnieje.

Bass i współpracownicy11 byli w stanie zidentyfikować SLN u 95% z 700 pacjentów; 26% miało pozytywny SLN. Wśród 186 pacjentów, u których wykonano całkowitą dyssekcję pachy po biopsji SLN, odsetek wyników fałszywie ujemnych wyniósł 0,83%. Podobne doskonałe wyniki uzyskali między innymi Guiliano i współpracownicy12. Wstępne doświadczenia z mapowaniem układu chłonnego wykazały, że technika ta nie tylko zmniejsza chorobowość chirurgiczną i jest bardziej efektywna kosztowo, ale może być także lepszym narzędziem w ocenie zaawansowania choroby w pachach, umożliwiając bardziej ukierunkowane i intensywne badanie kilku węzłów chłonnych, w których najprawdopodobniej znajdują się przerzuty. Dzięki pobraniu tylko 1 lub 2 SLN patolog może poświęcić więcej czasu i środków na szczegółowe badanie za pomocą sekwencji seryjnych, barwienia immunohistochemicznego cytokeratyny (IHC) i reakcji łańcuchowej polimerazy odwrotnej transkryptazy (RT-PCR) w porównaniu z tradycyjnym barwieniem hematoksyliną-eozyną pojedynczej sekcji dla każdego z wielu węzłów.13 Pozwala to na wykrycie mikroprzerzutów u ponad 10% chorych niż w przypadku usunięcia wszystkich węzłów. Ludwig Breast Cancer Study Group14 wykazała zmniejszoną przeżywalność u chorych z mikroprzerzutami, ale wyniki są nadal wstępne i niejednoznaczne w odniesieniu do znaczenia mikroprzerzutów metodą cytokeratyny IHC.13

Trwa szereg potencjalnych prospektywnych randomizowanych badań zmieniających paradygmat.15 NSABP B32, badanie kliniczne 3 fazy, porównuje wycięcie SLN z konwencjonalnym wycięciem pachy u kobiet z rakiem piersi, u których klinicznie węzły nie występują (ryc. 1). W tym badaniu chirurdzy zlokalizują i usuną tylko 1 (lub kilka) SLN za pomocą prostej biopsji, aby określić, czy węzeł jest patologicznie dodatni czy ujemny pod względem obecności raka. Nie wiadomo, jaki wpływ na kontrolę nowotworu i przeżycie będzie miało usunięcie tylko SLN. Badanie NSABP B32 ma na celu określenie, czy resekcja tylko SLN u chorych na raka piersi, u których klinicznie węzeł jest negatywny, a patologicznie SLN negatywny, zapewni takie same informacje prognostyczne, kontrolę regionalną oraz przeżycie wolne od choroby i przeżycie całkowite, jak konwencjonalne wycięcie pachy, przy jednoczesnym znacznym zmniejszeniu zachorowalności. Cel drugorzędny obejmuje określenie, czy bardziej szczegółowe badanie patologiczne węzła wartowniczego pozwoli zidentyfikować grupę pacjentów z potencjalnie zwiększonym ryzykiem nawrotu systemowego.