Podejście do limfocytozy

Podejście do limfocytozy

Co każdy lekarz musi wiedzieć o limfocytozie:

Limfocyty są białymi krwinkami, które służą przede wszystkim jako adaptacyjny układ odpornościowy organizmu i zapewniają humoralną lub komórkową odporność przeciwko różnym patogenom bakteryjnym, wirusowym i innym. Składają się one głównie z limfocytów T, B i komórek NK (natural killer), a organizm zazwyczaj utrzymuje bezwzględną liczbę limfocytów (ALC) w zakresie poniżej 4000 limfocytów na uL. Podwyższenie liczby limfocytów powyżej tego poziomu jest najczęściej spowodowane limfocytozą reaktywną, normalną odpowiedzią organizmu na ostrą infekcję lub stan zapalny.

Mechanizmy prowadzące do zwiększenia liczby krążących limfocytów obejmują zwiększoną produkcję limfocytów, uwolnienie już uformowanych limfocytów do krwi lub zmniejszenie klirensu limfocytów z krwi. Mniej powszechną etiologią podwyższonej liczby limfocytów jest limfocytoza złośliwa, w której liczba limfocytów staje się podwyższona z powodu ostrego lub przewlekłego zaburzenia limfoproliferacyjnego.

Podwyższona liczba limfocytów sama w sobie jest mało prawdopodobne, aby spowodować szkodę. W związku z tym, poświęcenie czasu na zidentyfikowanie przyczyny jest niezbędne, ponieważ leczenie będzie się znacznie różnić między przyczynami reaktywnymi i złośliwymi. Na przykład, limfocytoza reaktywna spowodowana infekcją wirusową, taka jak w mononukleozie zakaźnej, nie wymaga żadnego specyficznego leczenia poza opieką wspomagającą. Z kolei ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) może przebiegać z podwyższoną liczbą limfoblastów, którą łatwo pomylić z limfocytozą. Rozpoznanie podwyższonej liczby białych krwinek w ALL jest ważne, ponieważ choroba ta wymaga szybkiego leczenia intensywną chemioterapią.

Inne przyczyny złośliwej limfocytozy, takie jak przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia, CLL), wykazują szeroki zakres zachowań klinicznych i mogą wymagać lub nie wymagać szybkiego leczenia w zależności od wielu czynników klinicznych i laboratoryjnych. Najczęściej jednak przewlekłe zaburzenia limfoproliferacyjne nie wymagają pilnego leczenia.

Jakie cechy prezentacji poprowadzą mnie w kierunku możliwych przyczyn i kolejnych kroków leczenia:

Nawet przy bardzo podwyższonej liczbie limfocytów rzadko u pacjentów występuje leukostaza lub inne oznaki i objawy bezpośrednio związane z limfocytozą. Jednakże, oznaki i objawy wynikające ze stanu odpowiedzialnego za podwyższoną liczbę limfocytów mogą być ważnymi wskazówkami pomagającymi zidentyfikować podstawową etiologię. Na przykład, młody pacjent z limfocytozą, u którego występuje gorączka, zapalenie gardła, zmęczenie i powiększenie śledziony, może być podejrzany o mononukleozę zakaźną. Z kolei starszy pacjent z limfocytozą w połączeniu z limfadenopatią, niedokrwistością i trombocytopenią wzbudziłby podejrzenie CLL.

Czas trwania limfocytozy może być kluczowym czynnikiem różnicującym różne etiologie. Ogólnie rzecz biorąc, limfocytoza spowodowana etiologią zakaźną, taką jak mononukleoza, wzrasta szybko i osiąga szczyt w drugim lub trzecim tygodniu choroby. Chociaż może utrzymywać się do 2 miesięcy, limfocytoza reaktywna jest na ogół samoograniczająca się. Limfocytoza złośliwa może rozwijać się w sposób ostry lub bardziej stopniowy, i chociaż może ulegać zmianom, nie ma tendencji do ustępowania bez specyficznego leczenia. Szybkość zmian liczby limfocytów może wpływać na decyzje dotyczące leczenia. Na przykład, czas podwajania limfocytów krótszy niż 6 miesięcy jest ważnym czynnikiem przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia CLL.

Morfologia limfocytów, oceniana w rozmazie krwi obwodowej, może być również ważną wskazówką co do możliwej przyczyny limfocytozy. Na przykład, atypowe limfocyty z obfitą cytoplazmą i ekscentrycznymi jądrami są często widoczne w mononukleozie zakaźnej. Małe, dojrzale wyglądające limfocyty z rzadką cytoplazmą, którym towarzyszą uszkodzone limfocyty („komórki smugowe”) są obserwowane w CLL. Podwyższona liczba białych krwinek spowodowana ALL może wykazywać heterogeniczność w wielkości złośliwych komórek, przy czym mniejsze komórki łatwo pomylić z limfocytami. Obecność dużych limfoblastów z widocznymi jąderkami i bladoniebieską cytoplazmą sugeruje ALL, a nie prawdziwą limfocytozę.

Jakie badania laboratoryjne należy zlecić, aby pomóc w postawieniu diagnozy i jak interpretować wyniki?

Pełna morfologia krwi z ręcznym różnicowaniem powinna być zlecona w celu dokładnego określenia całkowitej liczby białych krwinek (WBC) i bezwzględnej liczby limfocytów (ALC). ALC jest obliczana przez pomnożenie całkowitej liczby WBC przez odsetek limfocytów i podzielenie przez 100 (ALC = WBC x ). U pacjentów, u których podejrzewa się limfocytozę reaktywną, należy wykonać dokładne badania infekcyjne. Może to obejmować badanie przeciwciał heterofilnych (lub monospot), badanie przeciwciał wirusowych metodą bezpośredniej fluorescencji w kierunku grypy, RSV (respiratory syncytial virus) i innych powszechnie występujących wirusów, badanie w kierunku HIV oraz posiewy krwi i gardła.

W przypadku pacjentów z obniżoną odpornością, krew obwodowa może być wysłana do badań wirusowych PCR (łańcuchowa reakcja polimerazy) w celu wykluczenia EBV (wirus Epsteina-Barr), CMV (wirus cytomegalii), HSV (wirus opryszczki pospolitej), HHV (ludzki wirus opryszczki)-8 i adenowirusów. Jeśli wyniki tych badań są negatywne lub jeśli podejrzewa się etiologię złośliwą, należy wykonać cytometrię przepływową krwi obwodowej w celu wykluczenia zaburzeń limfoproliferacyjnych. Ogólnie rzecz biorąc, cytometria przepływowa jest ostateczna dla wykrycia blastów lub zaburzeń B-komórkowych, chociaż należy zauważyć, że zaburzenia T-komórkowe mogą być czasami trudne do scharakteryzowania za pomocą cytometrii przepływowej. Jeśli diagnoza pozostaje wątpliwa, pomocne może być określenie klonalności limfocytów. Na przykład, identyfikacja klonalnej rearanżacji genów immunoglobulin, jak to jest widoczne w białaczkach/chłoniakach B-komórkowych, lub klonalnej rearanżacji receptorów T-komórkowych w białaczkach/chłoniakach T-komórkowych może pomóc w ustaleniu rozpoznania.

Wolne łańcuchy lekkie w surowicy, jeśli są podwyższone i skośne w kierunku kappa lub lambda, mogą również dostarczyć dowodów na klonalność limfocytów. Dodatkowo, cytogenetyka FISH (florescent in-situ hybridization) może być wykonana na krwi obwodowej w celu oceny markerów typowych dla zaburzeń limfoproliferacyjnych. Na przykład, przypadek z wynikami cytometrii przepływowej, które są nietypowe, ale zgodne z CLL, może wykazywać del 13q14, co dodatkowo potwierdza rozpoznanie CLL. Jeśli powyższe badania pozostają niejednoznaczne, może być wskazane wykonanie aspiratu szpiku kostnego i biopsji rdzeniowej w celu bardziej definitywnego wykluczenia złośliwej etiologii limfocytozy.

Jakie stany mogą leżeć u podłoża limfocytozy:

Limfocytoza reaktywna

• Infekcyjne

– Mononukleoza zakaźna (najczęściej spowodowana EBV, rzadziej CMV, pierwotnym zakażeniem HIV-1, adenowirusem lub HHV-6).

– Limfocytoza zakaźna (zwykle u dzieci, może być skrajna, z liczbą WBC czasami większą niż 100 000, uważana za spowodowaną enterowirusami, również związana z łagodną eozynofilią).

– Inne choroby wirusowe (odra, świnka, różyczka, zapalenie wątroby, grypa, ospa wietrzna, HTLV-1 ).

– Zakażenie bakteryjne (dobrze opisane z Bordetella pertussis, Bartonella henselae , gruźlica).

– Choroby pasożytnicze (babeszjoza zwykle powoduje atypowe limfocyty z prawidłową liczbą WBC, toksoplazmoza może powodować atypowe limfocyty z podwyższoną liczbą limfocytów).

• Niezakaźne

– Limfocytoza wywołana stresem (obserwowana w urazach, gdzie może wiązać się ze złym rokowaniem, obserwowana również po napadach drgawek, stanach nagłych związanych z sercem, kryzy sierpowatej).

– Przetrwała poliklonalna limfocytoza z komórek B (na ogół u kobiet palących w średnim wieku, związana z HLA-DR7).

– Reakcje nadwrażliwości (na przykład związane z lekami, takimi jak fenytoina, choroba posurowicza).

– Przewlekła limfocytoza z komórek NK (może być związana z niedokrwistością i neutropenią).

– Po splenektomii (morfologia wykazuje tendencję do dużych ziarnistych limfocytów, zwykle utrzymuje się przez lata).

– Różne (zapalne choroby jelit, zapalenie naczyń, tyreotoksykoza, choroba Addisona).

Limfocytoza złośliwa

• Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL)

– Najczęstsza białaczka wśród dorosłych w krajach zachodnich, bezwzględna liczba komórek B musi być większa niż 5 000 na uL i zazwyczaj ma fenotyp, który jest pozytywny dla CD19, CD5, CD23, CD20 (dim), i albo kappa lub lambda (dim).

• Białaczka limfocytowa (PLL)

– Może pochodzić z komórek B lub T. B-PLL może rozwinąć się z CLL lub pojawić się de novo. T-PLL wiąże się ze szczególnie złym rokowaniem.

• Monoklonalna limfocytoza komórek B (MBL)

– Stan przednowotworowy o fenotypie identycznym z CLL i podobnymi nieprawidłowościami chromosomalnymi, ale mniej niż 5 000 komórek B na uL. U około 1% pacjentów rocznie dochodzi do progresji do CLL, która wymaga leczenia.

• Choroba limfoproliferacyjna dużych limfocytów ziarnistych (LGL)

– Zmienne zachowanie kliniczne, zwykle łagodne, ale mogą wystąpić inne cytopenie i objawy ogólnoustrojowe.

• Mycosis fungoides

– zespół Sezary’ego, limfocyty typowo z „cerebriform” jądrami.

• Białaczka z komórek mlecznych

– Charakterystyczne włosopodobne projekcje, pozytywne dla CD25, CD11c, CD103.

• Chłoniak nieziarniczy (NHL) z zajęciem szpiku

– Faza białaczkowa widoczna częściej w chłoniaku pęcherzykowym, płaszczowo-komórkowym, strefy brzeżnej i chłoniaku Burkitta, ale może wystąpić w prawie każdym podtypie NHL.

Kiedy należy wykonać bardziej agresywne badania:

Każdy pacjent zgłaszający się z limfoktiozą powinien mieć wykonane agresywne badania w celu wykluczenia złośliwej etiologii. Pacjenci, którzy powinni budzić szczególny niepokój, to pacjenci ze znacznie podwyższoną liczbą limfocytów (na przykład powyżej 20 000 na uL), pacjenci z limfocytami wyglądającymi jak złośliwe i/lub utrzymującą się limfocytozą przez ponad 3 tygodnie.

Jeśli wstępne badanie nie ujawnia przyczyny reaktywnej lub jeśli istnieje duże podejrzenie etiologii złośliwej, należy wykonać następujące badania dodatkowe:

• Cytometria przepływowa krwi obwodowej

• Cytogenetyka krwi obwodowej

– Z międzyfazowym FISH w kierunku częstych nieprawidłowości cytogenetycznych, w tym del 17p, del 11q, del 13q14 i trisomii 12 widocznych w CLL oraz t widocznych w mantle cell NHL).

• Badania rearanżacji genu immunoglobuliny lub receptora komórek T

• Biopsja szpiku kostnego i aspirat

• Biopsja węzłów chłonnych może być również wskazana w wybranych przypadkach

Jakie badania obrazowe (jeśli jakiekolwiek) będą pomocne?

Badania obrazowe są rzadko wymagane w ocenie i postępowaniu z limfocytozą. Wyjątek stanowią pacjenci, u których limfocytoza jest najprawdopodobniej spowodowana chłoniakiem nieziarniczym, pacjenci z wyczuwalnym powiększeniem węzłów chłonnych, pacjenci z CLL i niekorzystnymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi, takimi jak del 17p lub del 11q, u których może występować powiększone powiększenie węzłów chłonnych wewnątrzbrzusznych, niewidoczne w badaniu fizykalnym, oraz pacjenci z podejrzeniem T-ALL w celu wykluczenia obecności masy śródpiersia.

Jakie terapie należy rozpocząć natychmiast i w jakich okolicznościach – nawet jeśli pierwotna przyczyna jest niezidentyfikowana?

Niezwykle wymagane jest natychmiastowe leczenie i należy poświęcić czas na ustalenie ostatecznej diagnozy przed rozpoczęciem leczenia. Jednym z wyjątków są pacjenci z agresywnymi chłoniakami z chorobą krążenia, takimi jak chłoniak Burkitta, u których może wystąpić spontaniczny zespół lizy guza. U pacjentów z takimi zaburzeniami metabolicznymi, agresywne zarządzanie elektrolitami, wczesne podawanie płynów dożylnych, allopurynol, a w razie potrzeby rasburicase, są ważnymi działaniami mającymi na celu ustabilizowanie stanu pacjenta podczas leczenia.

Jakie inne terapie są pomocne w zmniejszaniu powikłań?

N/A

Co należy powiedzieć pacjentowi i rodzinie na temat rokowania?

Prognoza u pacjentów z limfocytozą zależy od etiologii schorzenia, a dyskusje na temat rokowania z pacjentem i rodziną należy odłożyć do czasu ustalenia ostatecznego rozpoznania.

Scenariusze „co jeśli”.

Jeśli zostanie stwierdzona możliwa do zidentyfikowania przyczyna limfocytozy reaktywnej, taka jak mononukleoza zakaźna, właściwa jest opieka wspomagająca z obserwacją. Jeśli jednak limfocytoza utrzymuje się przez dłuższy czas (na przykład ponad 2 miesiące), należy przeprowadzić ponowną ocenę, z niskim progiem dla wykonywania badań w celu wykluczenia leżącej u jej podłoża limfocytozy złośliwej.

Jeśli limfocytoza ma charakter przerywany, nie należy jej ignorować i konieczna może być dalsza ocena. Na przykład, pacjenci z wczesnym stadium CLL lub indolentnym NHL mogą mieć graniczne podwyższenie liczby limfocytów, które waha się i słabnie, i chociaż ci pacjenci mogą nie wymagać natychmiastowego leczenia, należy przeprowadzić monitorowanie i ostateczną ocenę diagnostyczną.

Patofizjologia

Patofizjologia limfocytozy jest bardzo zróżnicowana i zależy od etiologii leżącej u podstaw tego stanu, co opisano bardziej szczegółowo w tematach dotyczących tych stanów. Zarówno w limfocytozie reaktywnej, jak i złośliwej, mechanizmy prowadzące do zwiększenia liczby krążących limfocytów mogą obejmować zwiększoną produkcję limfocytów, uwalnianie już uformowanych limfocytów do krwi lub zmniejszony klirens limfocytów przez układ siateczkowo-śródbłonkowy.

Jakie inne objawy kliniczne mogą mi pomóc w rozpoznaniu limfocytozy

N/A

Jakie inne badania laboratoryjne można zlecić?

N/A

Jakie są dowody?

Deardon, C. „B- and T-cell prolymphocytic leukemias: antibody approaches”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012. pp. 645-51. (Przegląd PLL z naciskiem na terapie przeciwciałami monoklonalnymi.)

Paul, S, Kantarjian, H, Jabbour, EJ. „Adult Acute Lymphoblastic Leukemia”. Mayo Clin Proc. vol. 91. 2016. pp. 1645-1666. (Przegląd aktualnych klasyfikacji patologicznych i molekularnych ALL oraz szerokie omówienie podejść do leczenia z wykorzystaniem chemioterapii i leków celowanych.)

Luzuriaga, K, Sullivan, JL. „Mononukleoza zakaźna”. N Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1993-2000. (Praktyczny przewodnik po ocenie i postępowaniu w mononukleozie zakaźnej.)

Macintyre, EA, Linch, DC. „Lymphocytosis: is it leukaemia and when to treat”. Postgrad Med J. vol. 64. 1988. pp. 42-7.

Quantz, MC, Robinson, JB, Sachs, V. „Lymphocyte surface marker studies in the diagnosis of unexplained lymphocytosis”. CMAJ. vol. 136. 1987. pp. 835-8. (Raport dotyczący stosowania immunofenotypowania w celu odróżnienia limfocytozy reaktywnej od złośliwej.)

Strati, P, Shanafelt, TD. „Monoclonal B cell lymphocytosis and early-stage chronic lymphocytic leukemia: diagnosis, natural history, and risk stratification”. Blood. vol. 126. 2015. pp. 454-62. (Kompleksowe omówienie biologii i postępowania klinicznego w MBL.)

Shiftan, TA, Mendelsohn, J. „The circulating „atypical” lymphocyte”. Hum Pathol. vol. 9. 1978. pp. 51-61. (Klasyczna patologiczna charakterystyka atypowych limfocytów.)

Benschop, RJ, Rodriguez-Feuerhahn, M, Schedlowski, M. „Catecholamine-induced leukocytosis: early observations, current research, and future directions”. Brain Behav Immun. vol. 10. 1996. pp. 77-91. (Charakterystyka limfocytozy wywołanej przez ostry stres.)

Scarfo, L, Ferreri, AJ, Ghia, P. „Chronic lymphocytic leukemia”. Critic Rev Oncol Hematol. vol. 104. 2016. pp. 169-82. (Pomocny przegląd biologii i leczenia CLL.)

Bailey, NG, Kojo, S, Elenitoba-Johnson, G. „Mature T cell leukemias: Molecular and clinical aspects”. Current Hematologic Malignancy Reports. vol. 19. 2015. pp. 421-448. (Dokładny opis biologii LGL i zaburzeń pokrewnych.)

.