Dyskusja
Nadciśnienie naczyniowe jest najczęściej spowodowane miażdżycą i dysplazją włóknisto-mięśniową.12 Do rzadszych przyczyn należy zakrzepica tętnic nerkowych.3 Jedną z przyczyn zakrzepicy tętniczej jest obecność aPLs, w tym przeciwciał antykardiolipinowych.4-7 aPLs występują najczęściej w układowych chorobach autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy,4-6 oraz w „pierwotnym” zespole antyfosfolipidowym.68
Zakrzepica aorty w obecności aPLs jest rzadka.6910 Sugeruje się, że zarówno aPLs, jak i odkładanie kompleksu immunologicznego śródbłonka odgrywają rolę w miażdżycy u chorych na toczeń.11-14 Jednak proces tej aterogenności pozostaje niejasny. Zgłaszano przedwczesną miażdżycę kończyn dolnych jako pierwszy objaw zespołu antyfosfolipidowego. Wskazuje to na możliwy udział aPL w patogenezie postępującej miażdżycy u tych chorych.14 Rolę może odgrywać również jednoczesna obecność przeciwciał przeciwko lipoproteinom o małej gęstości (anty-LDL) i odkładanie kompleksów immunologicznych LDL/anty-LDL z następowym uszkodzeniem śródbłonka.1213 Innym możliwym kofaktorem patogenetycznym jest dyslipidemia – czyli obecność aPL z podwyższonym poziomem triglicerydów, co stwierdzono u jednego z naszych pacjentów – która, jak wykazano, zwiększa ryzyko przedwczesnej zakrzepicy.15 Prawdopodobnym celem antygenowym przeciwciał antykardiolipinowych jest β2glikoproteina 1 (β2GP1), białko osocza o masie 50 kDa, które ma działanie przeciwzakrzepowe in vitro.16 Przeciwciała anty-β2GP1 mogą zwiększać wychwyt utlenionych LDL przez makrofagi, tworząc w ten sposób komórki piankowate i przyczyniając się do rozwoju miażdżycy.17 Ponadto Georgeet al18 wykazał proaterogenny efekt immunizacji β2GP1 w modelu mysim.
U naszych pacjentów nie stwierdzono żadnej z pozostałych cech „pierwotnego” zespołu antyfosfolipidowego lub tocznia rumieniowatego układowego, natomiast obecnych było kilka czynników ryzyka miażdżycy. Sugeruje się, że aPLs mogą być nie tylko przyczyną, ale i następstwem ciężkiej miażdżycy. Produkcja aPLs może być wyzwalana przez uszkodzenie śródbłonka i ekspozycję antygenów na układ immunologiczny.19-21 Niestabilność i pęknięcie blaszki miażdżycowej współwystępuje z miejscową apoptozą komórek śródbłonka i komórek zapalnych, takich jak makrofagi i limfocyty T. Podczas późnego procesu apoptozy dochodzi do uszkodzenia blaszki miażdżycowej. Podczas późnego procesu apoptozy w fazie fosfolipidowej błony komórkowej dochodzi do charakterystycznych zmian, zwanych blebbingiem. Te powierzchniowe blebs na apoptotycznych komórkach wykazują wysoką aktywność prokoagulacyjną i zostały powiązane z produkcją aPLs.2223
Oprócz wyżej wymienionych czynników przyczyniających się do rozwoju miażdżycy, u naszych pacjentów występowało niskie stężenie cholesterolu HDL, intensywne palenie tytoniu i hiperhomocysteinemia. Ten ostatni zespół został ostatnio uznany za ważne dziedziczone autosomalnie recesywnie zaburzenie zwiększające ryzyko wystąpienia zdarzeń miażdżycowych (przegląd przez Boers24). Hiperhomocysteinemia jest charakterystyczna dla homocysteinurii, z powodu homozygotyczności dla niedoboru syntazy cystationinowej lub innych rzadszych nieprawidłowości enzymatycznych w szlaku metabolicznym metionina-homocysteina. Łagodna hiperhomocysteinemia, występująca na czczo lub po podaniu standaryzowanego doustnego obciążenia metioniną (zwykle 100 mg/kg), może być wynikiem pośredniego niedoboru jednego z wyżej wymienionych enzymów. Ciężka hiperhomocysteinemia prowadzi do 50% szans na wystąpienie problemów naczyniowych przed 30 rokiem życia. Dlatego też nawet łagodna hiperhomocysteinemia jest uważana za istotny czynnik ryzyka w procesie aterogenezy. Zwiększone stężenie homocysteiny może być obniżone przez witaminy, w tym B12, B6 i folian.24 U dwóch naszych pacjentów stężenie folianów było nieznacznie obniżone (tabela 1), prawdopodobnie z powodu nieodpowiedniej diety. Po leczeniu witaminami poziom homocysteiny znacznie się zmniejszył. Czas trwania hiperhomocysteinemii u naszych pacjentów nie jest znany. Ostatnie dane podkreślają znaczenie wysokiego stężenia homocysteiny jako czynnika ryzyka śmiertelności u pacjentów z chorobą wieńcową.25 Co ważne, związek ten stwierdzono niezależnie od ewentualnego współistniejącego niedoboru folianów. Gromadzące się dane sugerują, że homocysteina może wpływać na odporność śródbłonka na zakrzepicę. Hiperhomocysteinemia może być zatem ważnym kofaktorem w patogenezie zaburzeń naczyniowych u naszych pacjentów.
Możliwy związek między hiperhomocysteinemią a obecnością aPL był już wcześniej badany.2627Chociaż poziom homocysteiny był wyższy u chorych na toczeń z niewydolnością nerek, nie stwierdzono związku z obecnością aPLs.26 W innym badaniu nie stwierdzono obecności aPLs u chorych z niewydolnością nerek i łagodną hiperhomocysteinemią.27
Przypadki te ilustrują, że ciężka (przedwczesna) miażdżyca często wynika ze spektrum przyczyn. Uznane czynniki ryzyka obejmują nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu i rodzinne występowanie problemów sercowo-naczyniowych. Należy również wziąć pod uwagę hiperhomocysteinemię i obecność aPLs, które można leczyć farmakologicznie. Jeśli aPL są stale obecne (powtarzane badania), należy rozpocząć leczenie kumarynami. Zmniejszenie problemów sercowo-naczyniowych po leczeniu hiperhomocysteinemii nie zostało jeszcze udowodnione (badania są w toku). Tymczasem rozsądne wydaje się przepisywanie folianów i pirydoksyny wszystkim pacjentom z jawną miażdżycą. Współwystępowanie hiperhomocysteinemii i aPL u naszych pacjentów jest interesującym odkryciem, które zasługuje na dalsze badania. Czy aPLs w ciężkiej miażdżycy są przyczyną choroby i/lub jej następstwem, pozostaje do wyjaśnienia.