Abstract
Low-density lipoprotein (LDL) plays a key role in the development and progression of atherosclerosis and cardiovascular disease. LDL składa się z kilku podklas cząstek o różnych rozmiarach i gęstościach, w tym dużych wypornościowych (lb) oraz pośrednich i małych gęstości (sd) LDL. Dobrze udokumentowano, że sdLDL ma większy potencjał aterogenny niż inne subfrakcje LDL, a udział cholesterolu sdLDL (sdLDL-C) jest lepszym markerem predykcji chorób sercowo-naczyniowych niż całkowity LDL-C. Krążący sdLDL łatwo ulega wielu aterogennym modyfikacjom w osoczu krwi, takim jak desialilacja, glikacja i oksydacja, które dodatkowo zwiększają jego aterogenność. Zmodyfikowany sdLDL jest silnym induktorem procesów zapalnych związanych z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Do rozdziału podklas LDL opracowano wiele metod laboratoryjnych, a wyniki uzyskane różnymi metodami w większości przypadków nie mogą być bezpośrednio porównywane. Ostatnio opracowanie jednorodnych testów ułatwiło analizę subfrakcji LDL, umożliwiając przeprowadzenie dużych badań klinicznych oceniających znaczenie sdLDL w rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia wytycznych dotyczących oceny i korekty sdLDL w praktyce klinicznej.
1. Wprowadzenie
Wysoka częstość występowania miażdżycy i związanych z nią chorób układu sercowo-naczyniowego (CVD) skłania do badań nad przyczynami i czynnikami ryzyka ich rozwoju. Wzrost blaszki miażdżycowej zależy od wychwytu krążącego cholesterolu przez komórki podśródbłonkowe. Hipercholesterolemia jest jednym z dobrze poznanych czynników ryzyka miażdżycy, a terapia obniżająca stężenie cholesterolu jest szeroko stosowana w praktyce klinicznej w leczeniu CVD. Jednak redukcja ryzyka CVD osiągnięta w większości badań klinicznych nie przekraczała 30%, co wskazuje na istnienie innych ważnych czynników ryzyka, które muszą być brane pod uwagę. Silna linia dowodów wykazuje, że rozwój i progresja miażdżycy zależą nie tylko i nie tyle od ilości, co od specyficznych właściwości krążących lipoprotein .
Krążące cząstki lipoprotein różnią się wielkością, gęstością oraz składem lipidowym i apolipoproteinowym i mogą być podzielone na kilka klas w oparciu o parametry fizyczne i chemiczne. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) są głównym źródłem miażdżycowego magazynowania lipidów, podczas gdy lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) nie są aterogenne, a ich poziom odwrotnie koreluje z miażdżycowym ryzykiem CVD. Małe gęste LDL (sdLDL) występują szczególnie często w surowicy pacjentów z miażdżycą i są podatne na modyfikacje chemiczne, które zwiększają ich aterogenność. Analiza profilu LDL w osoczu może być przeprowadzona za pomocą ultrawirowania lub gradientowej elektroforezy żelowej, które mogą oddzielić cząsteczki LDL w oparciu o ich gęstość lub rozmiar. W celu oceny wielkości cząstek LDL, ich ładunku lub właściwości chemicznych zastosowano również inne metody, które zostaną omówione w dalszej części tego przeglądu. Obecnie opracowanie tanich i wiarygodnych metod profilowania LDL do rutynowej praktyki klinicznej pozostaje trudnym celem.
Przeprowadzono wiele badań klinicznych w celu ustalenia związku między składem krążących cząstek LDL a ryzykiem rozwoju miażdżycy i CVD. Zgodnie z obowiązującym konsensusem, na podstawie profilu LDL w osoczu, definiuje się 2 główne fenotypy, A i B, z pośrednim fenotypem A/B leżącym pomiędzy nimi. Fenotyp A charakteryzuje się przewagą dużych wypornych LDL (lbLDL), a fenotyp B przewagą sdLDL. Fenotyp B został opisany w wielu chorobach, w tym zaburzeniach metabolicznych, otyłości i cukrzycy typu 2 i jest uważany za czynnik ryzyka choroby wieńcowej serca (CHD). Ponadto, fenotyp ten był związany z podwyższonym poziomem triglicerydów (TG) w osoczu, obniżonym poziomem cholesterolu HDL (HDL-C) i wysoką aktywnością lipazy wątrobowej. Przewaga sdLDL jest obecnie uznawana za czynnik ryzyka CVD przez National Cholesterol Education Program (NCEPIII). Oprócz gęstości i wielkości, cząsteczki LDL mogą różnić się składem chemicznym ze względu na szereg modyfikacji, jakim mogą ulegać w ludzkiej krwi. Wśród nich, lipoproteina(a) (Lp(a)), która zawiera dodatkową cząsteczkę lipoproteiny związaną kowalencyjnie z apolipoproteiną B, została scharakteryzowana jako dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego. Wykrywanie i pomiar zmodyfikowanych cząsteczek LDL jest przedmiotem szczególnego zainteresowania, ponieważ te typy LDL mogą być lepszym markerem nasilenia miażdżycy, chociaż ich zawartość we krwi może być niewielka w porównaniu z natywnymi LDL.
2. Podklasy LDL i metody ich identyfikacji
LDL jest szeroko definiowany jako frakcja lipoprotein o gęstości od 1,006 do 1,063 g/ml, którą można wyizolować różnymi metodami laboratoryjnymi. Zakres ten obejmuje również lipoproteiny o pośredniej gęstości (IDL) i lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (VLDL). Dokładniej, wiadomo, że LDL ma gęstość od 1,019 do 1,063 g/ml. Do analizy LDL powszechnie stosuje się ultrawirowanie oraz gradientową elektroforezę żelową (GGE) wraz z ich modyfikacjami. W większości badań z zastosowaniem tych metod cząsteczki LDL są klasyfikowane do 3 lub 4 podklas, w tym dużych (LDL I), pośrednich (LDL II), małych (LDL III), a w niektórych badaniach także bardzo małych (LDL IV) LDL. LDL III i LDL IV (gdy są rozpoznawane) są określane jako sdLDL. Klasyfikacja LDL na podstawie różnych metod analitycznych nie jest jednak jednolita i należy zachować ostrożność przy porównywaniu wyników badań klinicznych z zastosowaniem różnych metod.
Historycznie pierwszą metodą, która pozwoliła na rozdzielenie różnych frakcji LDL było ultrawirowanie analityczne . W tej metodzie cząsteczki LDL są rozdzielane na podstawie ich szybkości flotacji (Sf). W badaniach, w których zdefiniowano trzy podklasy LDL, LDL I, II i III mają gęstości odpowiednio 1,025-1,034 g/ml, 1,034-1,044 g/ml i 1,044-1,060 g/ml. W niektórych badaniach wyodrębnia się bardzo małe cząsteczki LDL IV. Fenotyp A charakteryzuje się przewagą LDL I i II, a aterogenny fenotyp B przewagą (>50%) LDL III i IV. Różne metody ultrawirowania powodują niewielkie różnice w gęstości rozdzielanych LDL. Na przykład gradient jodiksanolowy daje niższą gęstość cząsteczek LDL niż tradycyjny gradient solny, ponieważ cząsteczki zachowują swoją natywną hydratację .
Inną szeroko stosowaną metodą analizy podfrakcji LDL jest GGE w warunkach nienasycenia. W tej metodzie podklasy LDL są rozdzielane na podstawie ich ruchliwości elektroforetycznej, która jest określona przez rozmiar i kształt lipoproteiny. W badaniach wykorzystujących rozdział LDL metodą GGE zdefiniowano 4 podklasy: LDL I (duże LDL, średnica piku 26,0-28,5 nm), LDL II (pośrednie LDL, 25,5-26,4 nm), LDL III A i B (małe LDL, 24,2-25,5 nm) oraz LDL IV A i B (bardzo małe LDL, 22,0-24,1 nm) . Dwa fenotypy można wyróżnić na podstawie szczytowych średnic cząstek LDL: >25,5 nm dla fenotypu wzoru A (duże i pośrednie LDL) oraz ≤25,5 nm dla fenotypu wzoru B (małe i bardzo małe LDL). Istnieje silna korelacja pomiędzy wielkością i gęstością cząstek LDL analizowanych odpowiednio metodą ultrawirowania i GGE, jednak parametry te nie są identyczne. Niektórzy autorzy do analizy podfrakcji LDL stosują elektroforezę w żelu rurkowym, co pozwala na szybkie uzyskanie wyników ilościowych .
Magnetyczny rezonans jądrowy (NMR) może być stosowany do badania klas lipoprotein w osoczu krwi, w tym podklas LDL. Jednak wyniki pomiaru wielkości cząstek za pomocą NMR różnią się znacznie od danych GGE u tych samych pacjentów i nie mogą być bezpośrednio porównywane. sdLDL jest określany przez NMR jako cząstki o rozmiarach od 18,0 do 20,5 nm .
Inne metody analizy frakcji LDL obejmują wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) z kolumnami do filtracji żelowej, dynamiczne rozpraszanie światła, analizę ruchliwości jonów i analizę homogenicznych testów. Ta ostatnia jest przedmiotem szczególnego zainteresowania ze względu na jej wysoką odtwarzalność i przydatność do stosowania w badaniach klinicznych na dużą skalę. Homogeniczny test do wykrywania sdLDL-cholesterolu został po raz pierwszy opisany przez Hirano i wsp. Od tego czasu test ten został zmodyfikowany w celu uproszczenia procedury analitycznej. W zmodyfikowanej metodzie sdLDL (wielkość cząsteczek 15,0-20,0 nm) jest oddzielany od lbLDL za pomocą detergentu i sfingomielinazy, a następnie mierzone jest stężenie sdLDL-cholesterolu. Metoda ta pozwala na oddzielenie frakcji sdLDL o gęstości od 1,044 do 1,063 g/ml przy użyciu standardowego klinicznego sprzętu laboratoryjnego. Porównanie niektórych z najczęściej stosowanych metod analizy podklas LDL przedstawiono w tabeli 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
W miarę jak uwidacznia się kliniczne i diagnostyczne znaczenie podklas LDL, na pierwszy plan wysuwa się problem standaryzacji. Różne metody analizy podklas LDL dają różne wyniki, a znaczne różnice są możliwe nawet w obrębie jednej metody. Obecnie trudno jest określić, która z istniejących metod może być rekomendowana jako najdokładniejsza i jednocześnie odpowiednia do zastosowania klinicznego. Co więcej, nie ma obecnie dostępnych danych na temat porównywalności metod analizy subfrakcji LDL pod względem przewidywania wyników CVD. W związku z tym konieczne są dalsze badania w celu opracowania standardowej procedury analitycznej.
3. Pochodzenie podklas LDL
Dokładne pochodzenie podklas LDL nie zostało jeszcze wyjaśnione. Berneis i wsp. zaproponowali istnienie dwóch szlaków zależnych od dostępności triglicerydów (TG) w wątrobie. Z wątroby wydzielane są dwa rodzaje lipoprotein prekursorowych (Lp), zawierających bogatą w TG lub ubogą w TG apolipoproteinę B (apoB). Gdy dostępność TG jest niska, wydzielane są VLDL1 (Lp bogate w TG) i IDL2 (Lp ubogie w TG). Jeśli dostępność TG jest wysoka, wydzielane są większe cząsteczki, takie jak większe VLDL1 (TG-rich Lp) i VLDL2 (TG-poor Lp). Lp bogate w TG jest prekursorem większych podklas LDL (LDL I i LDL II), podczas gdy Lp bogate w TG jest przekształcane w podklasy sdLDL (LDL III i LDL IV) po delipidacji przez lipazę lipoproteinową (LPL) i lipazę wątrobową (HL). Białko transferowe estrów cholesterolu (CETP) może przenosić TG do cząsteczek sdLDL, które będą dalej delipidowane przez HL, w wyniku czego powstają mniejsze cząsteczki (ryc. 1). Teoria ta opowiada się za odrębną ścieżką metaboliczną dla sdLDL od prekursorów wydzielanych przez wątrobę i jest poparta wynikami interwencyjnego badania na ludziach, które wykazało odwrotną korelację między LDL I i LDL III oraz między LDL II i LDL IV . W wyniku stopniowej modyfikacji cząsteczki sdLDL mają zmienioną zawartość chemiczną, zawierającą zmniejszone ilości fosfolipidów (mierzone na podstawie zawartości apolipoproteiny B), a także wolnego cholesterolu i estrów cholesterolu, podczas gdy zawartość TG pozostaje niezmieniona .
Ostatnie badania sugerują, że sdLDL może mieć wielorakie pochodzenie, przynajmniej u pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi. Wyniki analizy subfrakcji LDL w dniach od 0 do 7 po aferezie u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią wykazały, że dynamika odbicia sdLDL może być najlepiej wyjaśniona przez model, łączący drogę bezpośrednią i delipidację lbLDL . Regulacja produkcji sdLDL jest prawdopodobnie zależna od aktualnego stanu metabolicznego. Regulacyjna rola lipoprotein apoE i apoC-III w metabolizmie apoB była badana w ostatniej pracy na osobach zdrowych i pacjentach z hipertriglicerydemią. Gdy stężenie TG w osoczu było prawidłowe, wątroba wydzielała przede wszystkim VLDL zawierające apoE i bogate w TG, które były szybko usuwane z krążenia. W hipertriglicerydemii równowaga ta była jednak przesunięta w kierunku lipoprotein zawierających apoC-III, bogatych w TG, które miały dłuższy czas krążenia i były przekształcane do sdLDL. Zmniejszeniu uległ również klirens lipoprotein zawierających apoE. W rezultacie, duża szybkość powstawania sdLDL i zmniejszony klirens prowadziły do rozwoju fenotypu B z podwyższonym poziomem sdLDL. Obserwacje te podkreślają znaczenie kontroli hipertriglicerydemii dla zmniejszenia ryzyka CVD. Przeprowadzono liczne badania oceniające wpływ zmian stylu życia i diety na produkcję TG i sdLDL, których przegląd znajduje się w innym miejscu. Wykazano, że niektóre składniki diety, takie jak wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3, mają korzystne działanie .
Cząsteczki LDL mogą być modyfikowane przez CETP, który jest odpowiedzialny za wymianę TG i estru cholesterylowego między LDL i VLDL i / lub HDL i HL. Prowadzi to do produkcji mniejszych cząsteczek sdLDL. Odpowiednio, hamowanie CETP może zmniejszyć frakcję sdLDL u osób z niskim HDL-C i u zdrowych kobiet przed menopauzą .
Czynniki genetyczne wpływające na produkcję sdLDL były badane w ostatnio przeprowadzonych badaniach asocjacyjnych obejmujących cały genom (GWAS). Stwierdzono, że polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) w regionie promotorowym sortiliny, receptora sortującego zaangażowanego w wątrobowe uwalnianie VLDL, powoduje zmiany w wątrobowej syntezie sortiliny i ma wpływ na profil lipoprotein. Frakcja bardzo małych LDL była zwiększona o 20% u homozygot allelu głównego w porównaniu z homozygotami allelu małego. Inne SNP związane ze zmienionym metabolizmem lipoprotein zostały zgłoszone w różnych loci, w tym CETP, LPL, LIPC, GALNT2, MLXIPL, APOA1/A5 i PCSK7 . Dlatego metabolizm sdLDL jest zależny od czynników genetycznych, które mogą być brane pod uwagę przy opracowywaniu nowych strategii terapeutycznych.
4. Aterogenne modyfikacje sdLDL
Czas krążenia sdLDL jest dłuższy niż dużych cząstek LDL, które są usuwane z krwiobiegu poprzez interakcję z receptorem LDL. Wychwytywanie lipidów i ich akumulacja przez komórki piankowate w ścianie tętnicy są kluczowymi procesami prowadzącymi do rozwoju i wzrostu blaszki miażdżycowej. Cząsteczki LDL są głównym źródłem cholesterolu magazynowanego w blaszkach miażdżycowych, a ich właściwości aterogenne były przedmiotem wielu badań. Wykazano, że natywny LDL nie powoduje akumulacji lipidów w hodowanych komórkach, podczas gdy zmodyfikowane cząsteczki, takie jak utleniony, desialilowany, glikowany i elektronegatywny LDL, są wysoce aterogenne. Zmodyfikowane formy LDL posiadają również właściwości prozapalne i są podatne na agregację i tworzenie kompleksów, które dodatkowo zwiększają ich aterogenność.
Oksydacja w osoczu krwi jest jedną z pierwszych aterogennych modyfikacji cząstek LDL, które zostały zaproponowane. Utlenianie prowadzi do wytworzenia na cząsteczkach LDL epitopów specyficznych dla utleniania, które indukują odpowiedź immunologiczną i stan zapalny. Utleniony LDL jest rozpoznawany przez szereg receptorów, w tym CD36 i TLR-4. Zwiększona podatność sdLDL na utlenianie może być tłumaczona jego składem lipidowym. Ponadto cząstki sdLDL zawierają mniej witamin antyoksydacyjnych i dlatego są bardziej podatne na utlenianie niż większe formy lipoprotein .
Wzbogacenie fosfolipazy A2 związanej z lipoproteinami (Lp-PLA2) w cząstkach LDL jest znane jako związane z chorobą sercowo-naczyniową. Wysoką zawartość PLA2 opisywano w elektronegatywnych LDL, a także w zaawansowanych blaszkach miażdżycowych. Wewnątrz cząsteczki lipoproteiny enzym ten rozszczepia utlenione fosfolipidy, uwalniając produkty prozapalne i dodatkowo zwiększając jej aterogenność .
Inną aterogenną modyfikacją LDL jest desialilacja, która jest przeprowadzana w osoczu krwi przez trans-sialidazę, która odgrywa ważną rolę w metabolizmie glikokoniugatów. Trans-sialidaza przenosi cząsteczkę kwasu sjalowego z cząsteczki LDL na różne akceptory, takie jak białka osocza, neutralne sfingolipidy lub gangliozydy. Wykazano, że inkubacja oczyszczonych LDL z osoczem krwi przez kilka godzin prowadzi do stopniowej desialilacji cząsteczek. sdLDL mają zmniejszoną zawartość kwasu sialowego w porównaniu do lbLDL u osób z fenotypem wzorca B. Desialilacja najwyraźniej zwiększa powinowactwo cząsteczek sdLDL do proteoglikanów w ścianie tętnicy. W rezultacie, desialilowany sdLDL ma wydłużony czas przebywania w przestrzeni podśródbłonkowej, gdzie może przyczyniać się do magazynowania lipidów i rozwoju blaszki miażdżycowej.
Pochodzenie podwyższonego poziomu elektronegatywnego LDL (LDL(-)) w osoczu pacjentów z miażdżycą nie jest całkowicie zrozumiałe. Zaproponowano kilka mechanizmów, w tym utlenianie, modyfikację składnika białkowego i wiązanie się z proteoglikanami. Związek LDL(-) z sdLDL był przedmiotem wielu badań. Wykazano, że LDL(-) z osocza osób zdrowych przeważał w gęstej podfrakcji, podczas gdy większość LDL(-) od pacjentów z hipercholesterolemią znajdowała się w lekkich frakcjach LDL . LDL(-) był podwyższony w osoczu pacjentów z wysokim ryzykiem choroby wieńcowej . W innym badaniu opisano bimodalną dystrybucję, z LDL(-) obecnym zarówno w gęstych, jak i lekkich frakcjach LDL . Wykazano jednak, że wzrost produkcji LDL(-) był ściśle związany ze wzrostem poziomu utlenionych LDL i sdLDL .
Podjęto wysiłki w celu wykrycia naturalnie występujących zmodyfikowanych form LDL w ludzkim osoczu. Podwyższony poziom Lp(a) mógł być selektywnie wykryty przez testy immunologiczne opracowane i zoptymalizowane do tego celu. Chociaż utleniony LDL nie może być łatwo wyizolowany, inne typy zmodyfikowanego LDL zostały oczyszczone, takie jak desialilowany LDL i LDL(-). Pierwszy z nich można analizować w surowicy ludzkiej za pomocą testu lektynowo-sorbcyjnego, a drugi za pomocą metod wrażliwych na ładunek elektryczny cząstek, takich jak chromatografia jonowymienna i izotachoforeza kapilarna . Zawartość kwasu sialowego w wyizolowanych cząsteczkach LDL(-) była 1,7-krotnie i 3-krotnie niższa u osób zdrowych i pacjentów z miażdżycą, odpowiednio, w porównaniu do natywnego LDL. Z drugiej strony, desialilowany LDL był wzbogacony w LDL(-) . Obserwacje te sugerują, że desialilowane i elektronegatywne subfrakcje LDL mogą być podobne lub nawet identyczne (Tabela 2). Co więcej, zarówno cząsteczki desialilowane, jak i LDL(-) są podatne na utlenianie i zawierają mniej witamin antyoksydacyjnych niż natywne LDL. Jest zatem prawdopodobne, że LDL ulega wielu modyfikacjom w krwiobiegu, począwszy od desialilacji i nabycia ujemnego ładunku, po czym następuje utlenianie i tworzenie wysoce aterogennych i prozapalnych kompleksów.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| W porównaniu do natywnego (niemodyfikowanego) LDL. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5. sdLDL and Atherosclerotic CVD Risk
Zwiększona aterogenność sdLDL związana jest ze specyficznymi właściwościami biochemicznymi i biofizycznymi tych cząstek. Mały rozmiar cząstek sprzyja ich penetracji do ściany tętnicy, gdzie służą jako źródło cholesterolu i magazyn lipidów. Dłuższy czas krążenia zwiększa prawdopodobieństwo aterogennych modyfikacji sdLDL w osoczu krwi. Specyficzna rola sdLDL, patogeneza miażdżycy i innych chorób była przedmiotem licznych badań .
Dobrze udokumentowano, że przewaga sdLDL (fenotyp wzorzec B) i podwyższony sdLDL-C są związane z ryzykiem CVD . W jednym z ostatnich badań wykazano, że stężenie sdLDL-C jest lepszym markerem oceny choroby wieńcowej serca (CHD) niż całkowite stężenie LDL-C. W innym badaniu stwierdzono, że podwyższone stężenie sdLDL-C, ale nie całkowite stężenie cząsteczek sdLDL, jest istotnym markerem ryzyka CHD u osób bez cukrzycy. W tym badaniu frakcja cząsteczek sdLDL była mierzona metodą NMR, a sdLDL-C był analizowany przy użyciu automatycznego testu u dużej liczby pacjentów. Mniejsze badanie prospektywne przeprowadzone na pacjentach z cukrzycą typu 2 i prediabetycznych wykazało, że udział sdLDL (mierzony przez GGE) był predyktorem wzrostu grubości intima media thickness (IMT) i insulinooporności. Podwyższony poziom sdLDL wraz z CA-IMT są związane z tradycyjnymi czynnikami ryzyka CVD. Shen i wsp. sugerują, że SdLDL-C jest lepszą zmienną lipidową niż inne standardowe parametry w ocenie ryzyka CVD przy użyciu CA-IMT, nawet po dostosowaniu do tradycyjnych czynników ryzyka CVD, takich jak wyższy wiek, płeć męska, palenie tytoniu i historia rodzinna CVD. Wreszcie, związek sdLDL-C z CHD został wyraźnie wykazany w dużym badaniu prospektywnym przeprowadzonym na 11 419 osobach przy użyciu homogenicznego testu do oceny sdLDL . sdLDL-C przewidywał ryzyko CHD nawet u pacjentów uważanych za osoby o niskim ryzyku sercowo-naczyniowym na podstawie ich wartości LDL-C, zapewniając w ten sposób dodatkową wartość dla oceny ryzyka CVD.
Ostatnio badano również związek sdLDL z chorobą tętnic obwodowych. Podwyższona zawartość sdLDL została zarejestrowana u pacjentów z gorszym wczesnym wynikiem (poprawa odległości chodzenia i bez restenozy) po angioplastyce balonowej .
Podwyższone poziomy sdLDL zostały zgłoszone w wielu stanach związanych z miażdżycą, takich jak dyslipidemia, cukrzyca i zespół metaboliczny (MetS), a także w wielu innych zaburzeniach . W MetS, zwiększone stężenie sdLDL miało niezależną wartość predykcyjną dla przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Warto zauważyć, że stosunek sdLDL-C/LDL-C lepiej korelował z różnymi parametrami związanymi z MetS i sugerowano, że jest bardziej użytecznym wskaźnikiem klinicznym niż bezwzględne poziomy sdLDL-C i LDL-C. Co ciekawe, frakcja sdLDL była istotnie zwiększona w przewlekłej chorobie nerek (CKD), a jej pomiar może być wykorzystany do oceny ryzyka CVD u pacjentów z CKD .
6. Wpływ statyn i innych terapii na sdLDL
Ponieważ gromadzące się dowody wskazują na istotną rolę sdLDL w rozwoju miażdżycy i CVD, wiele badań skupia się na poprawie profilu lipidowego. Przewaga sdLDL jest związana z podwyższonym poziomem TG i obniżonym poziomem HDL. Stąd cele terapii naprawczej obejmują obniżenie udziału sdLDL-C i/lub podwyższenie zawartości HDL-C. Statyny są szeroko stosowane w praktyce klinicznej jako leki obniżające stężenie lipidów w leczeniu dyslipidemii w miażdżycy i chorobach pokrewnych. Mimo dużej liczby dostępnych dotychczas informacji nie jest jasne, czy statyny są skuteczne w swoistym obniżaniu sdLDL-C. Wyniki badań klinicznych są w tym względzie niekiedy sprzeczne. W niektórych badaniach statyny nie zmniejszyły udziału sdLDL, ponieważ zmniejszeniu uległy również większe frakcje LDL, a stosunek sdLDL-C do lbLDL-C pozostał niezmieniony. Dlatego wynik leczenia statynami powinien być oceniany na podstawie bezwzględnych zmian stężeń sdLDL, a nie ich względnej zawartości czy rozkładu wielkości. Brak standaryzacji metod frakcjonowania LDL oraz zróżnicowana charakterystyka kliniczna utrudniają obiektywne porównanie wyników badań klinicznych. Konieczne jest przeprowadzenie większej liczby badań interwencyjnych, aby wyciągnąć wnioski dotyczące wpływu terapii statynami na proporcje sdLDL-C i ich związek z redukcją ryzyka CVD .
Oprócz statyn, inne leki hipolipidemiczne, takie jak ezetymib i fibraty, wywierały korzystny wpływ na subfrakcje LDL . Ezetymib zmniejszał stężenie dużych i średnich LDL oraz, w mniejszym stopniu, cząstek sdLDL. Fibraty i niacyna zmniejszały stężenie sdLDL i przesuwały rozkład wielkości cząstek LDL w kierunku lbLDL. Gemfibrozil obniżał frakcję sdLDL szczególnie u osób z fenotypem B . Fenofibrat poprawiał stężenie TG i HDL-C skuteczniej niż statyny, a terapia skojarzona fenofibratem i statynami poprawiała profil lipidowy silniej niż którykolwiek z tych leków w monoterapii. Badania pilotażowe u chorych na cukrzycę typu 2 nie potwierdziły wprawdzie skuteczności fenofibratu w zmniejszaniu ryzyka CHD, ale wykazały jego korzystny wpływ na szereg czynników naczyniowych, takich jak retinopatia. U pacjentów z otyłością stężenie sdLDL można korygować lekami przeciw otyłości, takimi jak orlistat, oraz ograniczeniem kalorii i zmianą stylu życia .
7. Wnioski
Wyniki ostatnich badań wskazują, że frakcje LDL mają różną aterogenność, przy czym sdLDL jest bardziej aterogenny niż większe subfrakcje LDL. sdLDL charakteryzuje się zwiększoną zdolnością do penetracji ściany tętnicy, co czyni go silnym źródłem cholesterolu do rozwoju blaszki miażdżycowej. Co ważne, dłuższy czas krążenia sdLDL powoduje liczne modyfikacje aterogenne cząsteczek sdLDL w osoczu, co dodatkowo zwiększa jego aterogenność. Badania nad rolą sdLDL w rozwoju miażdżycy i CVD utrudniają znaczne różnice w wynikach frakcjonowania LDL uzyskiwanych różnymi metodami. Opracowanie taniej, szybkiej i wiarygodnej metody ilościowej analizy subfrakcji LDL jest bardzo potrzebne, a po opracowaniu jednorodnych testów dokonał się znaczący postęp w tym kierunku. Wykazano, że statyny i inne leki obniżające stężenie lipidów mają korzystny wpływ na korekcję profilu LDL, ale do sformułowania jednoznacznych wytycznych dotyczących obniżania sdLDL w prewencji i leczeniu CVD konieczne jest przeprowadzenie większej liczby badań. Mimo że wiele pytań dotyczących skuteczności obniżania sdLDL w terapii ryzyka CVD pozostaje otwartych, istnieją coraz liczniejsze dowody na to, że odsetek sdLDL-C jest istotnym markerem predykcji CVD w wielu stanach związanych z dyslipidemią.
Konflikt interesów
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.
Podziękowania
Ta praca była wspierana przez Rosyjską Fundację Badań Podstawowych (Grant # 15-04-09279).
.