Smithsburg, MD został założony w 1813 roku przez Christophera „Stuffle” Smitha. Pan Smith zakupił działkę ziemi znaną wcześniej jako „część Shadrack’s Lot”. Na rozwój społeczności bezpośredni wpływ miały takie czynniki jak ścieżki migracji, przybycie kolei oraz postęp w technologii rolniczej. Do 1923 roku znaczna część istniejącej wsi została zabudowana. Smithsburg został włączony do miasta w 1846 roku.
Smithsburg działał jako miasto szpitalne podczas amerykańskiej wojny secesyjnej w 1862 roku, lecząc rannych żołnierzy z pobliskich bitew pod South Mountain i Antietam. 5 lipca 1863 r. konfederacki generał James Stuart i generał Unii Kilpatrick wymienili ogień artyleryjski nad Smithsburgiem. Kulę armatnią z tej wymiany ognia można znaleźć w ścianie budynku przy Water Street. Kilpatrick kontynuował marsz w kierunku Boonsboro w stanie Maryland po tym starciu 6 lipca. obszar.
Incydent z udziałem niewolników w maju 1845 roku okazał się niezwykle brutalny dla mieszkańców Smithsburga. Dwunastu zbiegłych niewolników z Leesburga w Wirginii szukało swojej drogi do wolności na Północy, kiedy człowiek uważający się za zawodowego łapacza niewolników, który tylko przypuszczał, że grupa jest zbiegami, zauważył grupę, która przechodziła obok jego domu o trzeciej nad ranem. Wywołując konstabla miejskiego i sześciu innych mężczyzn do zatrzymania uciekinierów, rzekomy przywódca krzyknął: „Teraz, chłopcy, Boże, walczcie!”. Uzbrojeni w pistolety i tomahawki, uciekinierzy z Wirginii mieli przewagę, ponieważ wiejscy mężczyźni ze Smithsburga mieli do obrony tylko kije i pałki. Doszło do potyczki, w której ciężko ranni zostali niektórzy z mężczyzn ze Smithsburga: „Posterunkowy Flora został dwukrotnie powalony na ziemię, Price miał prawie odciętą rękę i złamaną kość, od ciosu tomahawkiem dostał też w twarz pistoletem, który niestety nie wypalił… Shank został kilkakrotnie powalony na ziemię, a cała grupa odniosła mniejsze lub większe obrażenia”. Pomimo ich wysiłków, tylko czterech niewolników zostało schwytanych – dwóch przez oddział ze Smithsburga i dwóch kolejnych w sąsiednim mieście, Leitersburgu – jednak większość uciekinierów przypuszczalnie odniosła sukces w swojej zuchwałej ucieczce do Pensylwanii.
Podczas kampanii Gettysburskiej, po południu 5 lipca 1863 roku, kawaleria federalna broniła Smithsburga przed atakiem prowadzonym przez gen.E.B. Stuarta i kawalerię Konfederatów podczas ich odwrotu z bitwy pod Gettysburgiem.
Prezydent Lyndon Johnson, jego żona Lady Bird Johnson i ich córka Lynda Bird Johnson odwiedzili Kościół Episkopalny Św. Anny w Smithsburgu w Niedzielę Wielkanocną, 26 marca 1967 roku. Podczas swojej kadencji prezydent Johnson wielokrotnie odwiedzał Smithsburg ze względu na bliskie sąsiedztwo Camp David. W 1963 roku Prezydent i Pierwsza Dama Johnson byli w drodze z Camp David do kościoła w Hagerstown, Maryland. Wzdłuż ich trasy znajdowało się złomowisko znane jako „Elwoods Auto Exchange”, które zdaniem Pierwszej Damy „rujnowało piękny krajobraz”. Poprosiła kierowcę, aby zjechał limuzyną na pobocze drogi. Następnie pomaszerowała polną drogą do głównego biura i przekazała Elwoodsowi Grimmowi „swoje zdanie na temat nieestetyczności złomowiska”. Dwa lata po tym wydarzeniu Kongres uchwalił ustawę o upiększaniu autostrad (Highway Beautification Act). Auto Giełda nadal działa i jest teraz ukryta przez linię sosnowych drzew, które blokują jej widok z głównej autostrady. Chociaż nie ma żadnej dokumentacji dotyczącej wystąpienia Lady Bird, kilka dokumentów jest dostępnych w Lyndon Baines Johnson Library and Museum, które pokazują jej uznanie dla nieestetyczności Auto Giełdy.