Surgical treatment of primary sarcoma of the lung

Abstract

Objective: Zbadanie wyników leczenia chirurgicznego pierwotnego mięsaka płuca. Metody: W latach 1982-1998 wykonaliśmy 18 makroskopowo całkowitych resekcji pierwotnych mięsaków płuca. Dokonano przeglądu dokumentacji wszystkich chorych oraz oceniono zdjęcia patologiczne. Obecność objawów, wielkość guza (więcej lub mniej niż 5 cm), całkowita resekcja, stopień zaawansowania TNM i stopień histologiczny były analizowane pod kątem predyktorów przeżycia. Wyniki: Pacjenci to 11 kobiet i 7 mężczyzn w wieku od 19 do 73 lat (średnia wieku 50 lat). Średnia średnica guza wynosiła 8,05 cm (zakres 2,5-15 cm). W grupie tej był jeden guz w stopniu 1, osiem w stopniu 2 i dziewięć w stopniu 3. U dwóch pacjentów guzy były nieresekcyjne przy pierwszym rozpoznaniu, a u jednego wątpliwa resekcyjność na podstawie badania tomografii komputerowej. Ci trzej pacjenci otrzymali przedoperacyjną chemioterapię, która przyniosła częściową odpowiedź u dwóch nieresekcyjnych pacjentów, umożliwiając makroskopowo całkowitą resekcję w obu przypadkach. Wykonaliśmy 12 lobektomii (w dwóch przypadkach poszerzonych o ścianę klatki piersiowej, a w dwóch o przeponę) i sześć pneumonektomii (w jednym przypadku poszerzonych o ścianę klatki piersiowej, a w jednym o żyłę główną górną). Śmiertelność operacyjna i 30-dniowa pooperacyjna była zerowa. Marginesy resekcji zostały naruszone w dwóch przypadkach. Sześciu pacjentów otrzymało pooperacyjną chemio- lub radioterapię, a trzech innych poddano powtórnej resekcji z powodu nawrotu mięsaka płuc. Żaden z pacjentów nie stracił czasu na obserwację. Mięsaki płuc nawróciły u ośmiu pacjentów (44%), co w pięciu przypadkach doprowadziło do zgonu po średnim okresie 17 miesięcy. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 48 miesięcy, a aktuarialnego przeżycia 5-letniego 43%. Jedynie stopień zaawansowania TNM korelował z istotnie dłuższym przeżyciem. Wnioski: Ponieważ całkowita resekcja jest najlepszą opcją terapeutyczną dla uzyskania akceptowalnego wskaźnika przeżycia w pierwotnych mięsakach płuc, przedoperacyjna chemioterapia może być użytecznym adiunktem w zwiększaniu resekcyjności tych nowotworów.

1 Wstęp

Pierwotne mięsaki płuc są rzadkimi nowotworami, stanowiącymi heterogenną grupę nowotworów, których zachowanie kliniczne pozostaje niejasne . W związku z tym o wiele więcej mięsaków płuc ma charakter przerzutowy niż pierwotny, a pierwotny mięsak płuc nie może być rozpoznany, jeśli alternatywne źródło pierwotne nie zostało dokładnie wykluczone na podstawie badań klinicznych i radiograficznych. W związku z tym niewielu autorów opisuje postępowanie w pierwotnych mięsakach płuc, a ponadto przed 1975 r. wiele z nich obejmowało zaburzenia limfoproliferacyjne lub rakowiaki. Doświadczenia z ich chirurgiczną resekcją są skąpe, a przydatność neoadjuwantowej lub adjuwantowej chemioterapii nieznana. W tym retrospektywnym badaniu dokonaliśmy przeglądu pacjentów z potwierdzonymi pierwotnymi mięsakami płuc, którzy byli leczeni chirurgicznie, z celem leczniczym, w okresie 17 lat w jednej instytucji.

2 Materiały i metody

W latach 1982-1998, 18 pacjentów było leczonych z powodu pierwotnych mięsaków płuc w Oddziale Torakochirurgii Szpitala Uniwersyteckiego w Lille, zgodnie z komputerowym przeszukiwaniem listy chirurgicznej, uzupełnionym ręcznym wyszukiwaniem. Dla wszystkich pacjentów dostępne były dane kliniczne, raporty chirurgiczne, bloki parafinowe i slajdy makroskopowe. W tym samym okresie u 1575 chorych wykonano resekcję płuca z powodu pierwotnego nowotworu złośliwego. Pierwotny mięsak płuca został rozpoznany u 18 pacjentów (1,1% z 1575 przypadków resekcji płuca) na podstawie braku mięsaka w jakimkolwiek innym miejscu, na podstawie wywiadu i badań klinicznych lub radiologicznych wykonanych przed operacją i podczas obserwacji, które zostały uzyskane we wszystkich przypadkach od lekarza kierującego. Pacjenci z chłoniakami złośliwymi i mięsakami byli wyłączeni z badania. Wszyscy chorzy, którzy przeżyli, byli obserwowani do końca badania (lipiec 1999 r.). Slajdy patologiczne zostały ponownie zbadane przez dwóch patologów, doświadczonych w dziedzinie patologii nowotworów tkanek miękkich. Wykonano również badania immunohistochemiczne i mikroskopię elektronową. Klasyfikacja histologiczna była oparta na zrewidowanym typowaniu histologicznym guzów tkanek miękkich Światowej Organizacji Zdrowia, a staging nowotworów na zrewidowanym systemie Mountain dla staging raka płuc .

Twory zostały ocenione od 1 do 3, zgodnie z klasyfikacją Francuskiej Federacji Centrów Raka podaną przez Coindre, na podstawie zróżnicowania guza, liczby mitozy i martwicy. Actuarialną przeżywalność określono metodą Kaplana-Meiera, a różnice w przeżywalności porównano testem log-rank. Wiek, płeć, obecność lub brak objawów, wielkość guza (mniej lub więcej niż 5 cm), całkowita resekcja, typ histologiczny komórki, stadium i stopień histologiczny były analizowane jako predyktory przeżycia.

3 Wyniki

3.1 Charakterystyka pacjentów i wyniki przedoperacyjne

Średni wiek 18 pacjentów wynosił 50 lat (zakres 19-73 lata). Wśród nich było 11 kobiet i siedmiu mężczyzn. Główne zgłaszane dolegliwości to duszność (siedmiu pacjentów), ból w klatce piersiowej (sześciu pacjentów), kaszel (czterech pacjentów), krwioplucie (jeden pacjent), zmęczenie i utrata masy ciała (trzech pacjentów). Ośmiu pacjentów (44%) było nałogowymi palaczami lub miało historię nałogowego palenia. Dziewięciu pacjentów (50%) było bezobjawowych, a ich guz został wykryty na rutynowym zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej.

3.2 Wyniki radiologiczne i lokalizacja guza

Przedoperacyjne roentgenogramy klatki piersiowej i tomografy komputerowe (CT) zostały przejrzane u wszystkich pacjentów. Wszystkie guzy były pojedynczymi masami. Guz był zlokalizowany w prawym płucu u 12 pacjentów, a w lewym u sześciu. U 15 pacjentów guz występował jako ostro odgraniczone zagęszczenie. U trzech chorych stwierdzono naciek poresekcyjny. Tomografia komputerowa wykazała zwapnienie w jednym przypadku złośliwego histocytofibroma oraz kawitację w przypadku leiomyosarcoma (średnica 12 cm) i rhabdomyosarcoma (średnica 15 cm). U czterech pacjentów stwierdzono umiarkowany jednostronny wysięk w klatce piersiowej.

3.3 Wyniki bronchoskopii i przedoperacyjna diagnostyka patologiczna

Wszystkich pacjentów poddano cytologii plwociny i bronchoskopii fiber-optic. Te ostatnie wykazały guz rosnący w świetle oskrzeli w siedmiu przypadkach (39%), ucisk oskrzeli w trzech (16%) i prawidłowy obraz w pozostałych ośmiu (44%). Cytologia plwociny nigdy nie pomogła w ustaleniu rozpoznania. Prawidłowe przedoperacyjne rozpoznanie patologiczne uzyskano w ośmiu przypadkach (44%): z biopsji bronchoskopowej w czterech, z przezskórnej aspiracji igłowej pod kontrolą TK w dwóch, z mediastinotomii przedniej w jednym i z torakoskopii w jednym. Mediastinoskopii nigdy nie wykonano. Przedoperacyjne rozpoznanie patologiczne było fałszywe u pięciu chorych (28%). Nie podjęto dalszych prób uzyskania przedoperacyjnej diagnozy histologicznej u pięciu pacjentów, ponieważ byli oni ciężkimi palaczami z obwodowymi guzkami silnie podejrzanymi o raka płuca.

3.4 Leczenie przedoperacyjne

Piętnastu pacjentów (83%) poddano operacji bez żadnego leczenia przedoperacyjnego, ponieważ dane z tomografii komputerowej wskazywały, że ich mięsak płuca był całkowicie resekcyjny. U dwóch chorych z przedoperacyjnymi rozpoznaniami mięsaka niezróżnicowanego i rhabdomyosarcoma ustalonymi na podstawie mediastinotomii przedniej (chorzy 1 i 8 w Tabeli 1), tomografia komputerowa wykazała cechy nieresekcyjności, tj. zwężenie prawej tętnicy płucnej i inwazję na lewą małżowinę uszną u chorego 1 oraz ogromną masę zajmującą całą jamę klatki piersiowej u chorego 8 (Ryc. 1 i 2). Ci dwaj pacjenci otrzymali sześć cykli chemioterapii złożonej z ifosfamidu, doksorubicyny, dakarbazyny i mesny, co pozwoliło na zmniejszenie objętości guza nawet o 50%. Pacjenci ci przeszli całkowitą resekcję mięsaka płuc 6 tygodni po zakończeniu chemioterapii, z marginesami resekcji wolnymi od choroby u pacjenta 8 i jedynie mikroskopową inwazją lewej małżowiny usznej u pacjenta 1.

W przypadku pacjenta 2 całkowita resekcyjność była wątpliwa na podstawie tomografii komputerowej, dlatego przeszedł on dwa cykle powyższego schematu chemioterapii, bez zmniejszenia objętości guza. Mimo to można było wykonać pneumonektomię z wolnymi marginesami resekcji.

3.5 Strategia operacyjna i wyniki chirurgiczne

Wszystkich chorych poddano makroskopowo całkowitej resekcji. Lobektomię wykonano u 12 chorych (66%). U dwóch z nich poszerzono ją o ścianę klatki piersiowej, a u dwóch o przeponę. Sześciu chorych (33%) poddano pneumonektomii, którą u jednego rozszerzono o ścianę klatki piersiowej, a u drugiego o żyłę główną górną i częściowo lewą małżowinę uszną, bez wspomagania krążeniem pozaustrojowym (chory 1). W sumie u sześciu pacjentów (33%) wykonano rozszerzoną resekcję chirurgiczną, w tym trzy resekcje ściany klatki piersiowej (dwa żebra w dwóch przypadkach i trzy żebra w jednym przypadku). W każdym przypadku wykonano systematyczną limfadenektomię śródpiersia. Śmiertelność operacyjna i 30-dniowa pooperacyjna była zerowa. Chorobowość 30-dniowa wynosiła 33% i obejmowała zakażenia płuc niewymagające wentylacji wspomaganej (n=3), przecieki powietrza wymagające długotrwałego drenażu klatki piersiowej przez ponad 6 dni (n=2) oraz migotanie przedsionków (n=1). Średni czas pobytu w szpitalu wynosił 11 dni (zakres 7-24 dni).

3.6 Wyniki patologii

Średnia średnica guzów wynosiła 8,05 cm (zakres 2,5-15 cm). Cztery guzy (22%) miały średnicę mniejszą niż 5 cm, a jeden mniejszą niż 3 cm. W siedmiu przypadkach guzy zajęły tylko miąższ płucny, a w siedmiu – miąższ i co najmniej jedno duże światło oskrzela. Żaden z guzów nie był ograniczony do światła oskrzela. U chorego 8 (rhabdomyosarcoma o średnicy 15 cm), chorego 4 (malignant fibrous histiocytoma o średnicy 10 cm) i chorego 13 (fibrosarcoma o średnicy 7 cm), u których guzy zajmowały ścianę klatki piersiowej, guz uznano za pierwotnego mięsaka płuca, ponieważ ponad 95% objętości guza znajdowało się w płucu. Dwóch pacjentów (11%) miało dodatnie marginesy resekcji (pacjenci 1 i 13), a pacjent 13 miał co najmniej jeden dodatni węzeł chłonny we wnęce (zajęcie N1). U żadnego pacjenta nie stwierdzono zajęcia N2. U pacjenta 1, który otrzymał przedoperacyjną chemioterapię z powodu niezróżnicowanego mięsaka stopnia 2 o niepewnej resekcyjności, lewa małżowina uszna była naciekana przez niektóre komórki złośliwe. U pacjenta 13, u którego wykonano resekcję ściany klatki piersiowej z powodu włókniakomięsaka w stopniu 3, doszło do inwazji części marginesów ściany klatki piersiowej.

3.7 Leczenie pooperacyjne

Pacjenci 1 i 13, u których stwierdzono mikroskopowo inwazyjne marginesy resekcji, byli leczeni wyłącznie radioterapią. Czterech pacjentów otrzymało pooperacyjną chemioterapię z powodu przypuszczalnie złych patologicznych czynników rokowniczych, tj. dużych niezróżnicowanych guzów stopnia 3.

3.8 Obserwacja i nawroty

Okres obserwacji wynosił od 2 do 144 miesięcy (średnio 46 miesięcy). Mięsak nawrócił u ośmiu pacjentów (44%) jako wznowa miejscowa i rozsiew przerzutowy u trzech, jako rozsiew przerzutowy tylko u trzech i jako wznowa miejscowa tylko u dwóch pacjentów (patrz Tabela 1). U trzech chorych (16,6%) wykonano powtórną resekcję chirurgiczną nawrotowego mięsaka: u chorych 6 i 9 wycięto przerzuty płucne, a u chorego 15 – poprzednią bliznę po torakotomii. Dwaj pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię neoadjuwantową z powodu wcześniej nieresekcyjnych guzów, żyją bez nawrotu choroby, odpowiednio 20 i 58 miesięcy po operacji.

3.9 Przeżycie

Pięciu pacjentów (27,7%) zmarło z powodu nawrotu mięsaka po średnim okresie 17 miesięcy (zakres 3-48 miesięcy). Czterech innych pacjentów (22,2%) zmarło z przyczyn niezwiązanych z nowotworem. Dziewięciu pacjentów (50%) nadal żyje, sześciu z nich jest wolnych od nawrotu choroby, a trzech z nawrotem choroby, który w dwóch przypadkach został całkowicie wycięty. Trzeci pacjent, u którego wykonano całkowitą resekcję nawrotu choroby, zmarł 144 miesiące po pierwszej interwencji z przyczyn niezwiązanych z chorobą nowotworową. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 48 miesięcy, a aktuarialnego przeżycia 5-letniego 43%. Stwierdzono istotną korelację pomiędzy stadium zaawansowania a przeżyciem: chorzy z mięsakiem w stadium I mieli lepsze przeżycie niż chorzy w stadium IIb (P≪0,05). Nie stwierdzono, aby stopień i średnica guza wpływały na przeżycie. Podtyp histologiczny, czynnik T, zajęcie węzłów chłonnych i obecność mikroskopowego zajęcia marginesów resekcji obejmowały zbyt małą liczbę badanych, aby można było obliczyć trendy statystyczne. Wyniki patologiczne i wyniki dla 18 pacjentów przedstawiono w tabeli 1.

4 Dyskusja

Pierwotne mięsaki płuca są rzadkie i prawie wszystkie opisy tych guzów w literaturze są mylące, po pierwsze dlatego, że liczba resekowanych pacjentów jest niewielka, od 17 w serii Nascimento i współpracowników do 29 w serii MacCormack i Martini zgłoszonej przez Burta i Zakowskiego, a po drugie dlatego, że większość serii obejmowała zarówno resekowane, jak i nieoperowane guzy. Ogólnie rzecz biorąc, pięć ostatnich serii opublikowanych między 1982 a 1999 r. można porównać z obecnym badaniem, które, o ile nam wiadomo, jest pierwszym raportem obejmującym tylko chirurgicznie leczonych pacjentów (Tabela 2). Pierwotne mięsaki płuc obejmują szeroką, heterogenną grupę nowotworów o morfologicznym podobieństwie do ich odpowiedników w tkankach miękkich. Wcześniejsze doniesienia sugerowały, że najczęstszymi typami pierwotnych mięsaków płuc są złośliwe włókniste histiocytoma, leiomyosarcomas, fibrosarcomas, haemangiopericytomas i rhabdomyosarcomas. Złośliwy włóknisty histiocytoma (malignant fibrous histiocytoma – MFH) wykazuje mieszankę różnicowania fibroblastycznego i histiocytarnego. Mięsaki leiomyosarcoma wywodzą się z mięśni gładkich w przewodzących lub przejściowych drogach oddechowych lub z naczyń krwionośnych. Włókniakomięsaki wywodzą się z fibroblastów i składają się z komórek wrzecionowatych i kolagenu. Rhabdomyosarcomas powstają z ektopowych komórek mięśni szkieletowych lub wynikają z wadliwego różnicowania prymitywnych komórek mezenchymalnych.

.

4.1 Prezentacja kliniczna i diagnostyka przedoperacyjna

Mięsaki płuc mogą występować na wszystkich etapach życia jako samotny guzek płucny lub jako ogromny guz wnęki klatki piersiowej. Na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej są one znane jako dobrze obrysowana masa w płucu, która ma tendencję do miejscowego rozszerzania się w kierunku ściany klatki piersiowej lub śródpiersia. Niemniej jednak, w naszej serii, wyniki radiologiczne były niespecyficzne i mogły dotyczyć każdego rodzaju raka płuca. Guz rosnący w świetle oskrzela stwierdzono u siedmiu z naszych 18 pacjentów, w porównaniu z 13 z 24 w serii badanej przez Regnarda i współpracowników. Uzyskaliśmy przedoperacyjne próbki tkanek prowadzące do prawidłowego rozpoznania patologicznego tylko w 39% przypadków.

4.2 Przedoperacyjna chemioterapia i leczenie adiuwantowe

MacCormack i Martini wykazali, że 29 pacjentów z ich serii, którzy przeszli całkowitą resekcję chirurgiczną, przeżyło znacznie dłużej niż ośmiu, którzy otrzymali radioterapię i pięciu, którzy nie byli leczeni. Regnard i współpracownicy potwierdzili, że najważniejszym czynnikiem predykcyjnym przeżycia była kompletność resekcji. W tym kontekście po raz pierwszy opisujemy przypadki dwóch pacjentów z zdecydowanie nieresekcyjnymi pierwotnymi mięsakami płuc, u których przedoperacyjna chemioterapia umożliwiła makroskopowo całkowitą resekcję w obu przypadkach, a mikroskopowo całkowitą resekcję w jednym przypadku (ryc. 1 i 2). Ci dwaj pacjenci żyli i byli wolni od nawrotu choroby odpowiednio 20 i 58 miesięcy po operacji. Nie udało nam się znaleźć żadnej innej serii obejmującej chorych, u których zastosowano przedoperacyjną chemioterapię przed resekcją pierwotnego mięsaka płuca. Tylko Wu, w opisie przypadku, stwierdził, że przedoperacyjna chemioterapia była stosowana u pacjenta z wysokim ryzykiem chirurgicznym dla resekcyjnego haemangiopericytoma .

Kryteria, które uzasadniają pooperacyjną radioterapię lub chemioterapię, a także ich wpływ na przeżycie, nie mogą być jeszcze określone, ponieważ były one podane różnym odsetkom pacjentów w seriach zgłoszonych w literaturze. Generalnie, tak jak w naszej serii, były one uzasadnione niekompletną resekcją, naruszonymi marginesami, zajęciem węzłów chłonnych oraz guzami o wysokim stopniu złośliwości lub dużymi.

4.3 Postępowanie chirurgiczne

Jako że radykalna resekcja z patologicznie wolnymi marginesami jest, jeśli to możliwe, najlepszą opcją, segmentektomie lub resekcje klinowe, jeśli są wykonywane w przypadku małych guzów obwodowych, wydają się podnosić wskaźniki nawrotów. W związku z tym, gdy guz jest wyjątkowy, złotym standardem pozostaje lobektomia lub, w razie potrzeby, pneumonektomia. Ze względu na wysoki odsetek dużych guzów w większości serii, resekcje rozszerzone na ścianę klatki piersiowej, przeponę, żyłę główną górną lub małżowinę uszną objęły sześciu z 18 pacjentów w naszej serii i sześciu z 19 w przypadku Bacha i współpracowników, którzy zgłosili użycie krążenia pozaustrojowego u trzech pacjentów z ujemnymi marginesami resekcji u dwóch z nich. Pierwotne mięsaki płuc rzadko rozprzestrzeniają się do węzłów chłonnych, ale Regnard i współpracownicy stwierdzili zajęcie N2 u dwóch z 20 resekowanych pacjentów i zajęcie N1 u trzech. Uzasadnia to systematyczne usuwanie węzłów chłonnych śródpiersia, podobnie jak w przypadku każdego raka płuca, głównie w celu oceny stopnia zaawansowania, ale także z zamiarem leczenia.

4.4 Wyniki patologiczne

W naszym badaniu MFH był najczęstszym typem histologicznym komórek, w którym rozpoznano mięsaka niezróżnicowanego, ale u mniejszego odsetka chorych niż w serii opisanej przez Bachę i współpracowników. Jednak we wszystkich pozostałych seriach, dla których podano wyniki badań patologicznych, leiomyosarcoma był najczęściej opisywaną postacią pierwotnego mięsaka płuc. Po całkowitej resekcji chirurgicznej MFH, Lee i wsp. wykazali lepsze przeżycie niż po resekcji innych mięsaków, ale żadne inne dane nie wydają się potwierdzać tego raportu. Wątpliwości budzi stwierdzenie, czy trzy mięsaki, które znajdowały się zarówno w ścianie klatki piersiowej, jak i w płucu, powinny być uważane za pierwotne mięsaki płuc, czy też za mięsaki ściany klatki piersiowej. W rzeczywistości żadne badania patologiczne nie są w stanie wykluczyć dokładnego pochodzenia tych mięsaków (malignant fibrous histiocytoma, fibrosarcoma i rhabdomyosarcoma). W zgodzie z Regnardem i współpracownikami uznaliśmy te zmiany, w których inwazja ściany klatki piersiowej była minimalna w porównaniu z zajęciem płuca, za pierwotne mięsaki płuca .

4.5 Czynniki prognostyczne

Jak już wspomniano, całkowita makroskopowa resekcja jest podstawą każdego leczenia mającego na celu wyleczenie w dziedzinie pierwotnych mięsaków płuc, ale wpływ mikroskopowo zaatakowanych marginesów na przeżycie pozostaje niejasny, głównie dlatego, że jest rzadko wymieniany w różnych badaniach. Jedynie Bacha i współpracownicy podali, że sześciu z 20 pacjentów miało dodatnie marginesy resekcji. Wielkość guza była najczęściej indywidualizowanym czynnikiem prognostycznym. Wielkość powyżej 5 cm według Nascimento i wsp. oraz powyżej 4 cm według Jansena i wsp. wskazywała na złe rokowanie. W serii leczonej przez MacCormacka i Martiniego, a opisanej przez Burta i Zakowskiego, również zaobserwowano tendencję do lepszego przeżycia u chorych z guzami o średnicy 5 cm lub mniejszej. Podobnie jak Regnard i Bacha, nie stwierdziliśmy, aby wielkość guza miała znaczenie prognostyczne, prawdopodobnie z powodu niewielkiej liczby małych guzów w tych trzech seriach. Jedynie Jansen i współpracownicy wykazali, że mięsaki stopnia 3 miały gorsze rokowanie niż mięsaki stopnia 1. Obecne badanie potwierdza znaczenie prognostyczne zrewidowanego międzynarodowego systemu klasyfikacji TNM dla raka płuca, gdy jest on stosowany do pierwotnych mięsaków płuc, jak wykazali Regnard i współpracownicy. Niemniej jednak, czynnik ten nie był badany w żadnej innej serii.

.