Introduction
W krajach zachodnich około 15% par w wieku reprodukcyjnym jest niepłodnych, co definiuje się jako niezdolność do poczęcia dziecka po roku współżycia bez zabezpieczenia. Czynnik męski jest odpowiedzialny, sam lub w połączeniu z czynnikami żeńskimi, w około połowie przypadków.
Niepłodność męska stanowi jeden z najwyraźniejszych przykładów złożonego fenotypu o istotnym podłożu genetycznym. Kilka czynników ryzyka i przyczyn może wpływać na męską płodność, w tym styl życia, cukrzyca, otyłość, choroby hormonalne, urazy jąder, wnętrostwo, żylaki, infekcje układu moczowo-płciowego, zaburzenia wytrysku oraz chemio-/radio- lub terapie chirurgiczne.
Dające się zidentyfikować nieprawidłowości genetyczne przyczyniają się do 15%-20% najcięższych postaci niepłodności męskiej (azoospermia), podczas gdy większość (30%-60%) niepłodnych mężczyzn nie uzyskuje jednoznacznego rozpoznania; dlatego też są one opisywane jako idiopatyczne z silnym podejrzeniem podłoża genetycznego. Jest to szczególnie widoczne w przypadkach niepłodności lub powtarzających się niepowodzeń rozrodu wspomaganego przy prawidłowych parametrach nasienia.
W¶ród znanych genetycznych przyczyn męskiej niepłodno¶ci znajduj± się nieprawidłowości chromosomalne (rozpoznawane na podstawie analizy kariotypu), mikrodelecje Y (rozpoznawane za pomoc± technik molekularnych, zwłaszcza PCR) oraz mutacje genów sprzężonych z układem X i autosomalnych (rozpoznawane za pomoc± molekularnych technik diagnostycznych), które wpływaj± na różnych poziomach na wiele procesów fizjologicznych bior±cych udział w męskiej reprodukcji, takich jak homeostaza hormonalna, spermatogeneza i jako¶ć nasienia. Badania asocjacji genetycznych, badania przesiewowe mutacji genowych, modele zwierzęce i badania podstawowe w ostatnich latach wyraźnie wykazały wysoką częstość występowania genetycznych przyczyn upośledzenia spermatogenezy i niepłodności męskiej. Dostarczyły one również interesuj±cych wyników dotycz±cych nowych możliwych czynników genetycznych zaangażowanych w męsk± płodno¶ć oraz jako markerów prognostycznych potencjału zapładniaj±cego ludzkich plemników. Rearanżacje, czyli zmiany liczby kopii (CNVs) w chromosomach płciowych (identyfikowalne za pomocą specyficznej tablicy CGH lub tablicy SNP), zostały powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń spermatogenetycznych. Ostatnio wzięto również pod uwagę mechanizmy epigenetyczne.
Badania nad genetyką niepłodności męskiej są z natury rzeczy trudne i skomplikowane, ponieważ stan ten jest heterogenny, ma wiele przyczyn, może być klasyfikowany w różny sposób (kliniczny, analiza nasienia, ojcostwo) i wynika ze skomplikowanych interakcji gen-środowisko, które są trudne do określenia.
Testy te umożliwiają właściwą pomoc niepłodnym parom, ponieważ badają przyczynę niepłodności i oceniają ryzyko przekazania przez parę swoich cech genetycznych. W rzeczywistości, jeśli dobór naturalny zapobiega przekazywaniu mutacji powodujących niepłodność, prawdą jest również, że ten mechanizm ochronny może być przezwyciężony przez techniki wspomaganego rozrodu. W związku z tym identyfikacja czynników genetycznych męskiej niepłodności jest istotna dla właściwej pomocy niepłodnym parom.
Badania cytogenetyczne (kariotyp) i analiza mikrodelecji chromosomu Y są zalecane podczas diagnostyki pacjentów z azoospermią nieobstrukcyjną i ciężką oligozoospermią spowodowaną niewydolnością jąder, natomiast analiza genu mukowiscydozy CFTR jest zalecana w przypadku azoospermii obstrukcyjnej. Wybrane przypadki zasługują na analizę innych genów, takich jak receptor androgenowy (AR), geny odpowiedzialne za hipogonadyzm hipogonadotropowy (HH), geny zaangażowane w zstępowanie jąder i wnętrostwo (INSL3, RXFP2), czy geny odpowiedzialne za całkowitą asthenozoospermię lub globozoospermię.
Poniżej przedstawiono szerszą ilustrację genetycznych przyczyn niepłodności męskiej dla lepszego zrozumienia proponowanych badań genetycznych.