Różnica pomiędzy ciężkością hipoksemii a stosunkowo łagodnym dyskomfortem oddechowym zgłaszanym przez pacjentów z COVID-19 kontrastuje z doświadczeniem lekarzy zazwyczaj leczących krytycznie chorych pacjentów z niewydolnością oddechową. Guan zgłosił duszność tylko u 18,7% z 1099 hospitalizowanych pacjentów z grupy COVID-19, pomimo niskiego stosunku PaO2/FiO2, nieprawidłowych wyników tomografii komputerowej (86%) i powszechnego zapotrzebowania na dodatkowy tlen (41%). Szczęśliwa lub niema hipoksemia nie występuje wyłącznie w COVID-19, ale może również wystąpić u pacjentów z niedodmą, shuntem wewnątrzpłucnym (np. malformacje tętniczo-żylne) lub shuntem wewnątrzsercowym prawo-lewo. O adekwatności wymiany gazowej decyduje przede wszystkim równowaga pomiędzy wentylacją płucną a przepływem krwi włośniczkowej, określana jako dopasowanie wentylacja/perfuzja (V/Q). W początkowej fazie COVID-19, kilka mechanizmów przyczynia się do rozwoju hipoksemii tętniczej (patrz ryc. 2), bez równoczesnego zwiększenia pracy oddechowej. Może wystąpić gwałtowne pogorszenie stanu klinicznego.
Mechanizmy hipoksemii w badaniu COVID-19
Zmiany krzywej dysocjacji oksyhemoglobiny
Saturacja tlenu mierzona za pomocą pulsoksymetrii (SpO2) jest często wykorzystywana do wykrywania hipoksemii. Jednakże SpO2 należy interpretować z ostrożnością w badaniu COVID-19. Krzywa dysocjacji oksyhemoglobiny w kształcie sigmoidalnym wydaje się przesuwać w lewo, z powodu indukowanej alkalozy oddechowej (spadek PaCO2) z powodu tachypnea i hiperpnea napędzanych hipoksemią. Podczas okresów hipokapnicznych powinowactwo hemoglobiny do tlenu, a tym samym wysycenie tlenem, wzrasta dla danego stopnia PaO2, co wyjaśnia, dlaczego SpO2 może być dobrze zachowane w obliczu głęboko niskiego PaO2 . Ten wniosek jest również widoczny w hipoksemii na dużych wysokościach, w której hipokapnia znacznie przesuwa krzywą dysocjacji tlen-hemoglobina i poprawia saturację krwi tlenem. Równanie gazu pęcherzykowego przewiduje również, że hiperwentylacja i wynikający z niej spadek ciśnienia parcjalnego dwutlenku węgla w pęcherzykach płucnych prowadzi do wzrostu ciśnienia parcjalnego tlenu w pęcherzykach płucnych i ostatecznie prowadzi do wzrostu SpO2 .
Może również istnieć biologiczne wyjaśnienie przesunięcia krzywej w lewo w COVID-19. Liu i wsp. wysunęli hipotezę o bezpośredniej interakcji wirusów z grupą hemową hemoglobiny. Zgodnie z tą teorią, w COVID-19 wzrasta poziom hemu w surowicy wraz ze szkodliwymi jonami żelaza (Fe3+) powodującymi zapalenie i śmierć komórek (ferroptoza). Prowadzi to do produkcji dużych ilości ferrytyny w surowicy, aby związać te wolne żelazo w celu zmniejszenia uszkodzenia tkanek. Podsumowując, SpO2 powinno być interpretowane w świetle obecności hiperwentylacji (tachypnea, niskie PaCO2) i, jeśli to możliwe, PaO2 poprzez nakłucie tętnicy. Wnikliwy może być pomiar gradientu tlenu pęcherzykowego do tętniczego (P(A-a)O2 (150 mmHg – PaCO2/0,8 – PaO2 na poziomie morza) i odniesienie tej wartości do wieku i uzupełniania tlenu (wiek/4 + 4 + 50 (FiO2-0,21) w mmHg). Można to zrobić szybko za pomocą aplikacji na smartfona. Gradient P(A-a)O2 jest zwiększony albo przez niedopasowanie V/Q albo przez przesunięcie wewnątrzpłucne. Hipoksemia spowodowana niedopasowaniem V/Q może być łatwo skorygowana przez dodatkową tlenoterapię, podczas gdy shunty płucne słabo reagują na tlenoterapię.
Przyczyny hipoksemii w COVID-19
Bunting wewnątrzpłucny
Tętnicza hipoksemia we wczesnym okresie infekcji SARS-CoV-2 jest spowodowana przede wszystkim niedopasowaniem V/Q i w związku z tym utrzymywaniem się płucnego przepływu krwi tętniczej do niewentylowanych pęcherzyków płucnych, co znajduje odzwierciedlenie w wyraźnym wzroście gradientu P(A-a)O2. Infekcja prowadzi do niewielkiego lokalnego obrzęku śródmiąższowego, szczególnie zlokalizowanego na styku struktur płucnych o różnych właściwościach sprężystych, gdzie koncentrują się naprężenia i odkształcenia. Ze względu na zwiększony obrzęk płuc (prowadzący do powstania szklistych plam i konsolidacji w obrazie klatki piersiowej), utratę surfaktantu i nakładające się ciśnienie, dochodzi do zapadnięcia się pęcherzyków płucnych i znaczna część rzutu serca jest perfundowana przez nienapowietrzoną tkankę płucną, co prowadzi do shuntingu wewnątrzpłucnego. Jak wcześniej wspomniano, objętość oddechowa zwiększa się w przebiegu choroby, co prowadzi do wzrostu ujemnego wdechowego ciśnienia wewnątrzklatkowego. To ostatnie, w połączeniu ze zwiększoną przepuszczalnością płuc spowodowaną stanem zapalnym, doprowadzi w końcu do postępującego obrzęku, zalania pęcherzyków płucnych i samoistnego uszkodzenia płuc przez pacjenta (P-SILI), co po raz pierwszy opisał Barach w 1938 roku. Z czasem zwiększony obrzęk będzie dalej zwiększał masę płuc, zapadanie się pęcherzyków płucnych i zależną niedodmę, co spowoduje stopniowe zwiększanie się frakcji shunt i dalszy spadek utlenowania, który nie może być całkowicie skorygowany przez zwiększenie FiO2.
Utrata regulacji perfuzji płuc
Utrzymywanie się wysokiego płucnego przepływu krwi do nienapowietrzanych pęcherzyków płucnych wydaje się być spowodowane względną niewydolnością hipoksyjnego mechanizmu wazokonstrykcji płucnej (zwężenie małych tętnic wewnątrzpłucnych w odpowiedzi na hipoksję pęcherzyków płucnych) podczas zakażenia SARS-CoV-2, jak ostatnio zilustrowali Lang i wsp. za pomocą dwuenergetycznej tomografii komputerowej . Czy ten ostatni mechanizm jest wyzwalany tylko przez uwalnianie endogennych prostaglandyn rozszerzających naczynia, bradykininy i cytokin związanych z procesem zapalnym, czy również przez inne, jeszcze nieokreślone mechanizmy, pozostaje do zbadania. Wydaje się, że wazoplegia ma również wpływ na utratę regulacji perfuzji płuc, prawdopodobnie wywołaną naprężeniem ścinającym na powierzchniach między strukturami płucnymi, jako część spektrum P-SILI. Ponadto, dysregulacja układu renina-angiotensyna (RAS) przyczynia się do patofizjologii COVID-19. Enzym konwertujący angiotensynę 2 (ACE2) jest głównym funkcjonalnym receptorem wykorzystywanym przez SARS-CoV-2 do wejścia do komórki, co sugeruje internalizację ACE2. ACE2 przekształca angiotensynę II (Ang II) w angiotensynę 1-7 (Ang 1-7) i jest również ważny w degradacji bradykininy. Zmniejszony poziom ACE2 prowadzi więc do wzrostu Ang II, pośrednicząc w skurczu naczyń płucnych poprzez agonizm na receptorze Ang II, podczas gdy Ang 1-7 przeciwstawia się działaniu Ang II. Ostatnio Liu i wsp. ujawnili, że poziom Ang II w surowicy był liniowo związany z wiremią i uszkodzeniem płuc w COVID-19.
Mikrotrombole wewnątrznaczyniowe
Uszkodzenie śródbłonka staje się główną cechą patogenezy COVID-19, a wirus cytopatyczny może bezpośrednio zakażać komórki śródbłonka kapilar płucnych, które wykazują ekspresję ACE2. Wewnątrznaczyniowe mikrozakrzepy są wynikiem netto braku równowagi między aktywnością prokoagulacyjną i fibrynolityczną w obecności ostrego zapalenia i uszkodzenia śródbłonka. Aktywność prokoagulacyjna może wynikać z pośredniczącej w układzie dopełniacza aktywacji krzepnięcia, podobnie jak w niektórych formach mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), lub może być spowodowana hamowaniem aktywacji plazminogenu i fibrynolizy poprzez zwiększoną aktywność inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1 i -2), które są indukowane jako białka ostrej fazy pod wpływem IL-6. U chorych z ciężką postacią COVID-19 obserwuje się również rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), w którym pośredniczy śródbłonkowe uwalnianie czynnika tkankowego i aktywacja czynnika krzepnięcia VII i XI. Wielu pacjentów z COVID-19 ma podwyższone stężenie D-dimerów, co sugeruje tworzenie się skrzepów krwi. Poziom D-dimerów przy przyjęciu jest używany do przewidywania śmiertelności wewnątrzszpitalnej w COVID-19, a DIC występuje znacznie częściej (71%) u pacjentów z COVID-19 o fatalnym rokowaniu, w porównaniu do zaledwie 0,6% pacjentów, którzy przeżyli. Autopsja płuc po ciężkim przebiegu choroby wykazała odkładanie się fibryny, rozsiane uszkodzenie pęcherzyków płucnych, pogrubienie ścian naczyń oraz często występujące bogate w dopełniacz mikrozakrzepy oklukujące naczynia włosowate płuc i większe skrzepliny powodujące zakrzepicę tętnic płucnych i zatorowość. Stan nadkrzepliwości prowadzi do dalszego pogłębiania się niedopasowania V/Q i uszkodzenia tkanki płucnej. Co więcej, krzepnięcie jest również modulowane przez aktywację białka C-reaktywnego i wynikającą z tego aktywację dopełniacza oraz wątrobową syntezę fibrynogenu jako białka ostrej fazy w COVID-19 .
Zaburzona zdolność dyfuzyjna
Pojemność dyfuzyjna płuc (DLCO) może być upośledzona, chociaż czyste defekty dyfuzyjne rzadko są przyczyną zwiększonego gradientu P(A-a)O2 w spoczynku . SARS-CoV-2 rozprzestrzenia się w komórkach pęcherzyków płucnych typu II, gdzie wytwarzana i uwalniana jest duża liczba cząstek wirusowych, po czym następuje pośredniczone przez odpowiedź immunologiczną zniszczenie zakażonych komórek (piroptoza związana z wirusem). Utrata komórek nabłonka pęcherzyków płucnych i stan prokoagulacyjny powodują, że zdemineralizowana błona podstawna jest pokryta resztkami, składającymi się z fibryny, martwych komórek i produktów aktywacji dopełniacza, określanymi zbiorczo jako błony hialinowe. Przy zwiększonym wysiłku fizycznym i wobec braku hipoksycznego zwężenia naczyń w COVID-19, hiperdynamiczne krążenie płucne może nie zapewnić wystarczającego czasu dla czerwonych krwinek na wyrównanie ich poboru tlenu. Ograniczenie dyfuzji może zatem wystąpić w COVID-19, prowadząc do wzrostu gradientu P(A-a)O2 i hipoksji tętniczej wywołanej wysiłkiem fizycznym (EIAH). Ostatnio Xiaoneng Mo i wsp. potwierdzili zmniejszenie DLCO u pacjentów z COVID-19 w momencie wypisu ze szpitala. Częstość występowania upośledzonej pojemności dyfuzyjnej była związana z ciężkością choroby, odpowiednio 30,4% w łagodnej chorobie, 42,4% w zapaleniu płuc i 84,2% w ciężkim zapaleniu płuc. Potrzebne są długoterminowe badania, aby odpowiedzieć na pytanie, czy te deficyty są trwałe, jak zaobserwowano w MERS, gdzie 37% osób, które przeżyły MERS, nadal prezentowało upośledzenie DLCO .
Zachowanie mechaniki płuc
Zarys przedstawiony w poprzednich akapitach w dużej mierze wyjaśnia dysocjację między ciężkością hipoksemii w COVID-19 i stosunkowo dobrze zachowaną mechaniką płuc. Zaburzenia wymiany gazowej u niektórych chorych z COVID-19 występują wcześniej niż wzrost obciążeń mechanicznych. W pierwszych dniach infekcji nie obserwuje się zwiększonego oporu dróg oddechowych i prawdopodobnie nie dochodzi do zwiększenia anatomicznej lub fizjologicznej wentylacji przestrzeni martwej. Wysiłek oddechowy również pozostaje raczej niski, ponieważ podatność płuc jest normalna u wielu pacjentów bez wcześniejszej choroby płuc. Jak ostatnio wykazali Gattinoni i wsp. w kohorcie 16 krytycznie chorych pacjentów, stosunkowo prawidłowe wartości podatności układu oddechowego (50,2 ± 14,3 ml/cmH2O) szły w parze z dramatycznie zwiększoną frakcją shuntową wynoszącą 0,50 ± 0,11 . Tak duża rozbieżność jest bardzo nietypowa dla większości form zaburzeń, które prowadzą do ostrego uszkodzenia płuc i ARDS. Stosunkowo wysoka podatność wskazuje na dobrze zachowaną objętość gazów w płucach i częściowo wyjaśnia brak duszności we wczesnym okresie choroby. W przeciwieństwie do tego, Ziehr i wsp. opisali niską podatność i jednolitą prezentację zgodną z berlińską definicją ARDS w kohorcie pacjentów COVID-19 . Należy zauważyć, że pacjenci poddawani wentylacji mechanicznej mają najwyższy stopień nasilenia COVID-19, a tym samym prawdopodobnie najniższą podatność układu oddechowego. Sama duszność mogła poprzedzić wentylację mechaniczną, a ta ostatnia może być markerem zastępczym dla niskiej podatności w COVID-19 . Zrozumienie mechaniki oddechowej stwierdzonej w COVID-19 będzie się nadal rozwijać w miarę dalszych badań.
Szybkie pogarszanie się stanu zdrowia
Powodowane hipoksemią tachypnoea, hiperpnea i zmieniona oksygenacja zapowiadają pogorszenie stanu klinicznego wywołane albo ciężkością choroby i/lub odpowiedzią gospodarza i/lub suboptymalnym postępowaniem. W miarę postępu choroby, bardziej skonsolidowane przestrzenie powietrzne nie napełniają się tak łatwo przy wyższych ciśnieniach transpulmonarnych. Utrata objętości jest proporcjonalnie większa przy większych objętościach płuc. Ta utrata objętości zmniejsza całkowitą podatność płuc i zwiększa pracę oddechową. Istnieją również dowody na to, że dynamiczna podatność pozostałych wentylowanych płuc jest zmniejszona w zapaleniu płuc SARS-CoV-2 (podobnie jak w pneumokokowym zapaleniu płuc), najprawdopodobniej przez zmniejszenie aktywności surfaktantu, co dodatkowo zwiększa pracę oddechową. Zwiększa się również fizjologiczna przestrzeń martwa z powodu zmniejszonego przepływu krwi spowodowanego przez skrzepliny wewnątrznaczyniowe. Co ważne, lęk odczuwany przez pacjentów z COVID-19 wpływa również na korowe sprzężenie zwrotne do ośrodków oddechowych. W konsekwencji, w miarę postępu choroby, duszność staje się coraz bardziej widoczna.