Roth zadebiutował jako aktor w wieku 21 lat, grając białego supremacjonistycznego skinheada o imieniu Trevor w filmie telewizyjnym Made in Britain. Zagrał postać z East Endu w King of the Ghetto, kontrowersyjnym dramacie na podstawie powieści Farukha Dhondy’ego osadzonym w Brick Lane i wyemitowanym przez BBC w 1986 roku. Zagrał nieśmiałego młodego człowieka w filmie Mike’a Leigh z 1984 roku Meantime.
W 1985 roku wystąpił w filmie telewizyjnym Murder with Mirrors. Zagrał praktykanta płatnego zabójcę w filmie Stephena Frearsa The Hit, zdobywając nagrodę Evening Standard Award dla najbardziej obiecującego debiutanta. W 1989 roku miał drugoplanową rolę bufonowatego lokaja Mitchella w Kucharzu, złodzieju, jego żonie & jej kochanku Petera Greenawaya. W 1990 roku wystąpił jako Vincent van Gogh w filmie Vincent Roberta Altmana & Theo i Guildenstern w filmie Rosencrantz & Guildenstern nie żyje Toma Stopparda.
Roth i inni młodzi brytyjscy aktorzy końca lat osiemdziesiątych, tacy jak Gary Oldman, Colin Firth, Daniel Day-Lewis, Bruce Payne i Paul McGann, zostali nazwani Brit Pack. Roth został obsadzony w roli „Mr. Orange” w filmie Quentina Tarantino „Reservoir Dogs” z 1992 roku. W 1994 roku Tarantino obsadził go w roli rabusia w filmie Pulp Fiction. Współpracowali także przy filmie Cztery pokoje z 1995 roku, gdzie zagrał Teda. Jego rola Archibalda Cunninghama w filmie Rob Roy przyniosła mu nagrodę BAFTA dla najlepszego aktora w roli drugoplanowej, a także nominację do Oscara dla najlepszego aktora drugoplanowego oraz nominację do Złotego Globu.
W 1996 roku wystąpił w komedii muzycznej Woody’ego Allena Wszyscy mówią, że cię kocham. Wystąpił również jako „Danny Boodman T.D. Lemon 1900” w filmie The Legend of 1900, a w tym samym roku zagrał główną rolę w filmie Gridlock’d. Jako reżyser zadebiutował w 1999 roku filmem The War Zone, będącym ekranizacją powieści Alexandra Stuarta. W 2001 roku wcielił się w postać generała Thade’a w filmie Tima Burtona Planeta Małp. Roth był pierwotnym wyborem do roli Severusa Snape’a w serii filmów o Harrym Potterze, ale odrzucił ją dla Planety Małp.
Był brany pod uwagę do roli Hannibala Lectera w filmie Hannibal z 2001 roku, zanim Anthony Hopkins powrócił, aby odzyskać rolę. Pojawił się w „Młodości bez młodości” Francisa Forda Coppoli i „Funny Games” Michaela Haneke, a następnie wystąpił jako Emil Blonsky / Abomination, urodzony w Rosji oficer brytyjskich komandosów Royal Marines, w filmie „The Incredible Hulk”. Reżyser Hulka, Louis Leterrier, był fanem pracy Rotha, a reżyser powiedział magazynowi Empire: „Wspaniale jest patrzeć, jak normalny chłopiec z Cockney staje się superbohaterem!”.
Od 2009 do 2011 roku występował w Lie To Me jako Cal Lightman, ekspert od języka ciała, który pomaga lokalnym i federalnym organizacjom prawnym w dochodzeniach w sprawie przestępstw. Od młodości fan Monty Pythona, w 2009 roku wystąpił w telewizyjnym filmie dokumentalnym Monty Python: Almost the Truth (Lawyers Cut). W 2010 roku Roth pojawił się na okładce albumu studyjnego Manic Street Preachers z 2010 roku, Postcards from a Young Man.
W 2012 roku został ogłoszony przewodniczącym jury sekcji Un Certain Regard na Festiwalu Filmowym w Cannes w 2012 roku. Zagrał rolę prezydenta FIFA Seppa Blattera w United Passions, filmie o organie zarządzającym piłką nożną, wydanym w 2014 roku, aby zbiegać się ze 110. rocznicą FIFA i Mistrzostwami Świata FIFA 2014. W 2015 roku wystąpił w filmie Chronic, który otrzymał ograniczoną premierę w 2016 roku. Później otrzymał nominację do Independent Spirit Award za najlepszą rolę męską. Roth ponownie połączył się z Tarantino w The Hateful Eight (2015), grając Oswaldo Mobray / angielskiego Pete’a Hicoxa. W 2019 roku Roth miał wystąpić w filmie Tarantino Once Upon a Time in Hollywood, ale jego sceny zostały wycięte. Jest ustawiony, aby ponownie odtworzyć swoją rolę jako Emil Blonsky / Abomination w nadchodzącym serialu Disney+ She-Hulk, osadzonym w Marvel Cinematic Universe.
.