Transmisja synaptyczna w ośrodkowym układzie nerwowym (Sekcja 1, Rozdział 6) Neuroscience Online: An Electronic Textbook for the Neurosciences | Department of Neurobiology and Anatomy – The University of Texas Medical School at Houston

6.1 Synaptic Transmission in a Simple Reflex Circuit

Jednym z najprostszych zachowań mediowanych przez ośrodkowy układ nerwowy jest odruch kolanowy lub rozciągowy. W odpowiedzi na uderzenie młotkiem przez neurologa w ścięgno rzepki, następuje odruchowe wyprostowanie nogi. Rysunek 6.1 ilustruje neuroobwód, który kontroluje tę reakcję odruchową. Rozciąganie ścięgna rzepki rozciąga mięsień prostownik. Dokładniej, rozciąga grupę specyficznych receptorów znanych jako receptory wrzecion mięśniowych lub po prostu receptory rozciągania.

Rozciąganie wywołuje potencjały czynnościowe w receptorach rozciągania, które następnie rozchodzą się przez włókna dośrodkowe typu 1A, których somaty znajdują się w zwoju korzenia grzbietowego. Procesy tych neuronów czuciowych wchodzą następnie do rdzenia kręgowego i tworzą połączenia synaptyczne z dwoma typami komórek. Najpierw powstaje połączenie synaptyczne z neuronem ruchowym prostym znajdującym się w rogu brzusznym rdzenia kręgowego. W wyniku synaptycznej aktywacji tego neuronu motorycznego, potencjały czynnościowe są wywoływane w neuronie motorycznym i propagują się na zewnątrz korzeni brzusznych, ostatecznie wkraczając do końcowych regionów aksonu motorycznego (tj. złącza nerwowo-mięśniowego), powodując uwalnianie acetylocholiny, depolaryzację komórki mięśniowej, powstawanie potencjału czynnościowego w komórce mięśniowej i późniejszy skurcz mięśnia.

Neurony czuciowe tworzą również połączenia synaptyczne z innym typem neuronów w rdzeniu kręgowym, zwanym interneuronami. Interneurony są tak nazwane, ponieważ znajdują się pomiędzy jednym typem neuronów a drugim. Przedstawiony interneuron jest interneuronem hamującym. W wyniku jego aktywacji poprzez proces transmisji synaptycznej w interneuronie powstają potencjały czynnościowe. Potencjał czynnościowy w neuronie hamującym prowadzi do uwolnienia chemicznej substancji przekaźnikowej, która hamuje neuron ruchowy zginacza, zapobiegając w ten sposób powstaniu nieprawidłowego ruchu. Ten szczególny odruch jest znany jako monosynaptyczny odruch rozciągania, ponieważ odruch ten jest pośredniczony przez pojedynczy pobudzający przekaźnik synaptyczny w ośrodkowym układzie nerwowym.

6.2 Mechanizmy jonowe EPSPs

Potencjały synaptyczne

Rysunek po prawej stronie ilustruje, jak możliwe jest eksperymentalne zbadanie niektórych składników transmisji synaptycznej w szlaku odruchowym, który pośredniczy w odruchu rozciągania. Normalnie, neuron czuciowy jest aktywowany przez rozciąganie do receptora rozciągania, ale ten proces może być ominięty przez wstrzyknięcie prądu depolaryzującego do neuronu czuciowego. Bodziec ten inicjuje potencjał czynnościowy w neuronie czuciowym, który prowadzi do zmiany potencjału neuronu ruchowego. Potencjał ten jest znany jako pobudzający potencjał postsynaptyczny (EPSP); pobudzający, ponieważ ma tendencję do depolaryzacji komórki, tym samym zwiększając prawdopodobieństwo odpalenia potencjału czynnościowego w neuronie ruchowym i postsynaptyczny, ponieważ jest to potencjał rejestrowany po postsynaptycznej stronie synapsy.

Mechanizmy jonowe dla EPSP w rdzeniowym neuronie ruchowym są zasadniczo identyczne z mechanizmami jonowymi dla EPSP w złączu nerwowo-mięśniowym. W szczególności, substancja przekaźnikowa dyfunduje przez szczelinę synaptyczną i wiąże się ze specyficznymi receptorami jonotropowymi na błonie postsynaptycznej, co prowadzi do jednoczesnego zwiększenia przepuszczalności sodu i potasu (patrz rysunek 4.10). Mechanizmy uwalniania są również identyczne jak w złączu nerwowo-mięśniowym. Potencjał czynnościowy w terminalu presynaptycznym prowadzi do otwarcia zależnych od napięcia kanałów Ca2+, a napływ Ca2+ powoduje uwolnienie substancji przekaźnikowej.

6.3 Różnice między EPSP w szkieletowym złączu nerwowo-mięśniowym a EPSP w OUN

Istnieją dwie zasadnicze różnice między procesem transmisji synaptycznej w synapsie czuciowo-ruchowej w rdzeniu kręgowym a procesem transmisji synaptycznej w złączu nerwowo-mięśniowym. Po pierwsze, substancją przekaźnikową uwalnianą przez neuron czuciowy nie jest ACh, ale raczej aminokwas glutaminian. W rzeczywistości w ośrodkowym układzie nerwowym istnieje wiele różnych substancji przekaźnikowych – do 50 lub więcej, a lista ta rośnie z każdym rokiem. Na szczęście, te 50 lub więcej substancji przekaźnikowych można wygodnie pogrupować w cztery podstawowe kategorie: acetylocholina, monoaminy, peptydy i aminokwasy. Po drugie, w przeciwieństwie do 50-mV amplitudy potencjału synaptycznego w złączu nerwowo-mięśniowym, amplituda potencjału synaptycznego w rdzeniowym neuronie ruchowym, w wyniku potencjału czynnościowego we włóknie dośrodkowym 1A, wynosi tylko około 1 mV.

6.4 Sumowanie czasowe i przestrzenne

Jeśli amplituda potencjału postsynaptycznego wynosi tylko 1 mV, to w jaki sposób może dojść do wyzwolenia potencjału czynnościowego w neuronie ruchowym i funkcjonowania odruchu? Zauważ, że jest mało prawdopodobne, aby 1-mV EPSP był wystarczający do wysterowania potencjału błonowego neuronu ruchowego do progu, aby wywołać spike. Jeśli nie ma spajka, nie będzie skurczu mięśnia. Odpowiedź jest taka, że rozciąganie mięśnia wyzwala wiele potencjałów czynnościowych w wielu różnych receptorach rozciągania. W rzeczywistości, im większe rozciągnięcie, tym większe jest prawdopodobieństwo aktywacji większej ilości receptorów. Proces ten określany jest mianem rekrutacji. Dlatego też wiele aferentów 1A będzie zbiegać się do rdzeniowego neuronu motorycznego i uczestniczyć w jego aktywacji. To jednak nie jest cała odpowiedź. Przypomnijmy, że im większa jest intensywność bodźca, tym większa jest liczba potencjałów czynnościowych wywołanych w receptorze czuciowym. Im większe rozciągnięcie, tym większa liczba potencjałów czynnościowych wywołanych w pojedynczym neuronie czuciowym i tym większa liczba EPSP wytworzonych w neuronie ruchowym z tego ciągu potencjałów czynnościowych w komórce czuciowej. Procesy, dzięki którym wielokrotne EPSP z neuronów presynaptycznych sumują się w czasie i przestrzeni nazywamy sumowaniem czasowym i przestrzennym.

Sumowanie czasowe. Pojedynczy potencjał czynnościowy w neuronie czuciowym 1 wywołuje 1-mV EPSP w neuronie ruchowym. Rozważmy teraz konsekwencje wywołania dwóch potencjałów czynnościowych w krótkim odstępie czasu (patrz rysunek powyżej). Wywołane zostają dwa EPP, z których drugi sumuje się na opadającym zboczu pierwszego. W wyniku działania dwóch potencjałów czynnościowych powstaje zsumowany potencjał o amplitudzie około 2 mV. Gdyby istniały trzy presynaptyczne potencjały czynnościowe i występowały wystarczająco szybko, całkowity potencjał wynosiłby około 3 mV, i tak dalej. Sumowanie czasowe jest ściśle pasywną właściwością komórek nerwowych. Do jej wyjaśnienia nie są potrzebne specjalne mechanizmy przewodnictwa jonowego. Potencjały sumują się dzięki pasywnym właściwościom błony komórki nerwowej, a konkretnie dzięki zdolności błony do przechowywania ładunku. Membrana tymczasowo przechowuje ładunek pierwszego PSP, a następnie ładunek z drugiego PSP jest do niej dodawany, aby wytworzyć potencjał dwa razy większy niż na początku. Ten proces sumowania czasowego jest w dużym stopniu zależny od czasu trwania potencjału synaptycznego. Sumowanie czasowe występuje wtedy, gdy presynaptyczne potencjały czynnościowe pojawiają się w szybkim tempie. Ramy czasowe są zależne od pasywnych właściwości błony, a konkretnie od stałej czasowej.

Sumowanie przestrzenne. Rozważmy teraz neuron ruchowy, który otrzymuje dwa wejścia. Potencjał czynnościowy wytworzony w neuronie czuciowym 1 wytwarza EPSP o wartości 1-mV, a pojedynczy potencjał czynnościowy w neuronie czuciowym 2 również wytwarza EPSP o wartości 1-mV. Jeśli potencjały czynnościowe są produkowane jednocześnie w neuronie czuciowym 1 i neuronie czuciowym 2, EPSP sumują się i powstaje sumaryczny EPSP, który jest dwa razy większy niż poszczególne EPSP. Przestrzenne sumowanie w komórkach nerwowych występuje z powodu stałej przestrzennej, zdolności ładunku wytwarzanego w jednym regionie komórki do rozprzestrzeniania się do innych regionów komórki.

6.5 IPSPs

To, czy neuron zapala się w odpowiedzi na wejście synaptyczne, zależy od tego, ile potencjałów czynnościowych jest odpalanych w każdym pojedynczym wejściu dośrodkowym, jak również od tego, ile indywidualnych ścieżek dośrodkowych jest aktywowanych.

Decyzja o zapłonie zależy również od obecności hamujących wejść synaptycznych. Sztuczna depolaryzacja interneuronu w celu zainicjowania potencjału czynnościowego powoduje przejściową hiperpolaryzację potencjału błonowego neuronu ruchowego (patrz rysunek 6.2). Przebieg czasowy tej hiperpolaryzacji wygląda bardzo podobnie jak w przypadku EPSP, ale jej znak jest odwrócony. Potencjał synaptyczny w neuronie ruchowym nazywany jest hamującym potencjałem postsynaptycznym (IPSP), ponieważ ma on tendencję do oddalania potencjału błonowego od progu, zmniejszając tym samym prawdopodobieństwo zainicjowania przez ten neuron potencjału czynnościowego.

6.6 Mechanizmy jonowe dla IPSP

Potencjał błonowy neuronu ruchowego zginacza wynosi około -65 mV, więc można by przewidzieć, że IPSP będzie spowodowany wzrostem przepuszczalności lub przewodnictwa jonu, którego potencjał równowagi jest bardziej ujemny niż -65 mV. Jedną z możliwości jest potas. Potas pośredniczy w niektórych hamujących potencjałach synaptycznych w ośrodkowym układzie nerwowym, ale nie w szczególnej synapsie pomiędzy interneuronem rdzeniowym a neuronem ruchowym. W tej konkretnej synapsie, IPSP jest spowodowane selektywnym wzrostem przepuszczalności chlorków. Zauważmy, że potencjał równowagi dla chlorków wynosi około -70 mV. Transmiter uwalniany przez interneuron rdzeniowy wiąże się ze specjalną klasą receptorów jonotropowych, które w normalnych warunkach są zamknięte, ale w wyniku związania transmitera otwierają się i stają się selektywnie przepuszczalne dla jonów chlorkowych. W wyniku wzrostu przepuszczalności Cl- potencjał błonowy przesuwa się od wartości spoczynkowej -65 mV w kierunku potencjału równowagowego Cl-. (Należy zauważyć, że w zasadzie zmniejszenie spoczynkowego przewodnictwa Na+ mogłoby również wywołać IPSP).

6.7 Substancja przekaźnikowa neuronu hamującego rdzenia kręgowego

Co z substancją przekaźnikową, która jest uwalniana przez interneuron hamujący w rdzeniu kręgowym? Substancją przekaźnikową jest glicyna, aminokwas, który jest często używany w ośrodkowym układzie nerwowym jako przekaźnik wywołujący działania hamujące. Nie jest on jednak najczęstszy. Najczęstszym przekaźnikiem o działaniu hamującym jest kwas gamma amino masłowy (GABA).

6.8 Metabotropowe odpowiedzi synaptyczne

Poza odpowiedziami mediowanymi przez receptory jonotropowe, istnieje całkowicie odrębna klasa potencjałów synaptycznych, które mają czasy trwania o rzędy wielkości większe niż czasy trwania klasycznych EPSPs. Są to tzw. wolne potencjały synaptyczne, w których pośredniczą receptory metabotropowe. Wolne potencjały synaptyczne nie są obserwowane na każdym neuronie postsynaptycznym, ale z pewnością są obserwowane na wielu z nich. Poniższy rysunek ilustruje neuron postsynaptyczny, który otrzymuje dwa wejścia. Potencjał czynnościowy w neuronie 1 wytwarza pobudzający potencjał postsynaptyczny lub EPSP w komórce postsynaptycznej, którego czas trwania wynosi około 20 msek. Neuron 2 może również wytwarzać potencjał postsynaptyczny, ale jego czas trwania jest o ponad trzy rzędy wielkości dłuższy niż w przypadku konwencjonalnego typu potencjału synaptycznego. Mechanizm tych powolnych odpowiedzi synaptycznych obejmuje zmiany w metabolizmie komórki.

Jeden z mechanizmów powolnego potencjału synaptycznego jest przedstawiony na ilustracji po lewej stronie (Rysunek 6.5) oraz na Rysunku 11.11. W przeciwieństwie do receptorów jonotropowych, dla których receptory są właściwie częścią kompleksu kanałowego, kanały wytwarzające wolne potencjały synaptyczne nie są bezpośrednio sprzężone z receptorami przekaźnikowymi. Receptory są raczej oddzielone od kanału. Receptory te znane są jako metabotropowe, ponieważ pociągają za sobą zmiany w metabolizmie komórki i, ogólnie rzecz biorąc, zmiany w aktywacji specyficznych systemów drugiego posłańca. Rysunek po lewej stronie ilustruje przykład jednego z typów odpowiedzi, która angażuje kaskadę cyklicznego AMP. Powolne PSP są w niektórych przypadkach mediowane przez cykliczny AMP, ale są one również mediowane przez inne kinazy białkowe. W przypadku odpowiedzi przedstawionej na rysunku 6.5, nadajnik aktywuje białka G, co prowadzi do zwiększonej syntezy cyklicznego AMP. Cykliczny AMP prowadzi następnie do aktywacji kinazy zależnej od cyklicznego AMP (PKA), która fosforyluje białko kanału lub jego składnik, a następnie wywołuje zmianę konformacyjną kanału i zmianę jego przepuszczalności jonowej. W przeciwieństwie do bezpośredniej zmiany konformacyjnej wywołanej przez wiązanie transmitera do kompleksu kanału receptorowego (obserwowanej w odpowiedziach mediowanych przez receptory jonotropowe), zmiana konformacyjna jest wywoływana przez fosforylację. Ten szczególny kanał jest selektywnie przepuszczalny dla K+ i normalnie otwarty. W wyniku fosforylacji kanału przez PKA, kanał zamyka się i staje się mniej przepuszczalny dla K+. Ponieważ normalny potencjał spoczynkowy wynika z równowagi Na+ i K+, zmniejszenie przewodnictwa K+ sprzyja efektom przewodnictwa Na+ i powstaje depolaryzacja.

Ciekawe jest zwrócenie uwagi na to, że aktywacja receptorów metabotropowych może wywoływać efekty znacznie dłuższe niż kilkaset sekund. Na przykład, kinaza białkowa A może dyfundować do jądra, gdzie może fosforylować białka (tj. czynniki transkrypcyjne), które regulują ekspresję genów.

6.9 Rodzaje transmisji synaptycznej

Ten rozdział i dwa poprzednie skupiały się na chemicznej transmisji synaptycznej. Jak widzieliście w przypadku synaps chemicznych, istnieje wyraźna cytoplazmatyczna nieciągłość, która oddziela błonę presynaptyczną od postsynaptycznej (rys. 6.6A).

Ta nieciągłość jest znana jako szczelina synaptyczna. Terminal presynaptyczny synapsy chemicznej zawiera duże stężenie mitochondriów i pęcherzyków synaptycznych, występuje też charakterystyczne zgrubienie błony postsynaptycznej. W wyniku depolaryzacji lub powstania potencjału czynnościowego w terminalu presynaptycznym uwalniane są z niego przekaźniki chemiczne, które dyfundują przez szczelinę synaptyczną i wiążą się z miejscami receptorowymi na błonie postsynaptycznej. Prowadzi to do zmiany przepuszczalności, która powoduje powstanie potencjału postsynaptycznego. W przypadku synaps chemicznych występuje opóźnienie (zwykle ok. 0.5-1 ms czasu trwania) pomiędzy inicjacją potencjału czynnościowego w terminalu presynaptycznym a zmianą potencjału w komórce postsynaptycznej. Opóźnienie synaptyczne wynika z czasu potrzebnego na uwolnienie przekaźnika, jego dyfuzję przez szczelinę i związanie się z receptorami na błonie postsynaptycznej. Chemiczna transmisja synaptyczna jest na ogół jednokierunkowa. Zmiana potencjału w komórce presynaptycznej uwalnia transmiter, który wytwarza potencjał postsynaptyczny, ale depolaryzacja w komórce postsynaptycznej nie wywołuje żadnych efektów w komórce presynaptycznej, ponieważ żaden transmiter nie jest uwalniany z komórki postsynaptycznej w obszarze synaptycznym. Najbardziej dominującym typem synapsy jest synapsa chemiczna i z tego powodu była ona przedmiotem zainteresowania tego i poprzednich rozdziałów.

Jednakże, inną kategorią synaps są te związane z elektryczną transmisją synaptyczną. W elektrycznej transmisji synaptycznej pośredniczą wyspecjalizowane struktury znane jako połączenia szczelinowe (ryc. 6.6B), które zapewniają drogę dla ciągłości cytoplazmatycznej między komórkami presynaptycznymi i postsynaptycznymi. W konsekwencji, depolaryzacja (lub hiperpolaryzacja) wytworzona w terminalu presynaptycznym powoduje zmianę potencjału terminalu postsynaptycznego, co wynika z bezpośredniej drogi jonowej między komórkami. W przypadku synaps elektrycznych występuje minimalne opóźnienie synaptyczne; gdy tylko zmiana potencjału zostanie wytworzona w terminalu presynaptycznym, w komórce postsynaptycznej powstaje odbicie tej zmiany potencjału. Złącza elektryczne występują zarówno w układzie nerwowym, jak i pomiędzy innymi błonami pobudliwymi, takimi jak komórki mięśni gładkich i mięśnia sercowego. W tych komórkach mięśniowych, zapewniają one ważną drogę dla propagacji potencjałów czynnościowych z jednej komórki mięśniowej do drugiej.

6.10 Neurotoksyny

Odkrycie pewnych toksyn znacznie ułatwiło analizę kanałów bramkowanych napięciowo i chemicznie, jak również procesu transmisji synaptycznej. Poniższa tabela ilustruje niektóre z nich, które okazały się szczególnie przydatne.

Kilka ważnych neurotoksyn
tetrodotoksyna (TTX)	Toksyna rybia, która blokuje pory zależnych od napięcia kanałów Na+.
μ-konotoksyna (μ-CTX)	Toksyna ślimaka stożkowego polującego na ryby o właściwościach podobnych do TTX.
saxitoksyna (STX)	Toksyna z dinoflagellatów morskich o właściwościach podobnych do TTX. STX jest również znana jako paralityczna trucizna skorupiaków.
ω-konotoksyna (ω-CTX)	Toksyna z polującego na ryby ślimaka stożkowatego, która blokuje pewne typy zależnych od napięcia kanałów Ca2+.
Toksyna z pająka lejkowatego (ω-Aga)	Toksyna z pająka lejkowatego, która blokuje niektóre typy zależnych od napięcia kanałów Ca2+.
apamina	Toksyna z jadu pszczoły, która blokuje niektóre typy kanałów K+ aktywowanych przez Ca2+.
charybdotoksyna (ChTX)	Toksyna z jadu skorpiona, która blokuje pory niektórych kanałów K+ aktywowanych przez Ca2+ i kanałów K+ zależnych od napięcia.
kurara (d-tubokuraryna)	Toksyna roślinna będąca kompetycyjnym inhibitorem nikotynowych receptorów ACh.
α-bungarotoksyna	Toksyna węża, która jest konkurencyjnym i wysoce nieodwracalnym inhibitorem nikotynowych receptorów ACh.
pikrotoksyna	Bloker receptorów GABAA wyizolowany z nasion Anamirta cocculus.
strychnina	Bloker receptorów glicyny wyizolowany z nasion wschodnioindyjskiego drzewa Strychnos nux-vomica.
toksyna tężcowa	Neurotoksyna klastridialna o aktywności proteazy zależnej od cynku; rozszczepia białka pęcherzyków synaptycznych w OUN i w ten sposób blokuje uwalnianie neuroprzekaźników.
toksynabotulinowa	Kostridialna neurotoksyna o aktywności proteazy zależnej od cynku; Rozszczepia białka pęcherzyków synaptycznych w złączu nerwowo-mięśniowym i w ten sposób blokuje uwalnianie ACh.