Biskup William Quarter, pierwszy biskup Chicago, nadzorował powstanie i wczesny rozwój Uniwersytetu Saint Mary of the Lake, którego głównym celem było wyświęcanie księży do obsługi rosnącej diecezji. Po latach kwitnącej działalności, ale rosnących obciążeń finansowych, uniwersytet został zmuszony do zamknięcia w 1866 roku.
Wyrażając potrzebę większej liczby księży, arcybiskup George Mundelein został zmuszony do ponownego otwarcia instytucji jako Saint Mary of the Lake Seminary około 1921 roku. W 1926 roku seminarium otworzyło nowy kościół na terenie kampusu, zaprojektowany przez chicagowskiego architekta Josepha W. McCarthy’ego. Instytucja stała się znana na całym świecie w 1926 roku jako miejsce 28 Międzynarodowego Kongresu Eucharystycznego.
We wrześniu 1929 roku, seminarium otrzymało drugi statut, tym razem od Stolicy Apostolskiej. Kardynał Mundelein uzyskał od Świętej Kongregacji Seminariów i Uniwersytetów uprawnienia do nadawania międzynarodowych stopni naukowych Stolicy Apostolskiej. W 1934 roku kościelny Wydział Teologiczny w Mundelein został uhonorowany stałym przyznaniem tych uprawnień. Seminarium stało się pierwszą amerykańską instytucją, która została uhonorowana jako papieski wydział teologiczny na mocy Konstytucji Apostolskiej. Reynold Henry Hillenbrand służył jako rektor seminarium St. Mary of the Lake w latach 1936-1944.
Pod kierownictwem kardynała Alberta Meyera, w 1961 roku seminarium otworzyło drugi kampus w Niles, Illinois. Kampus Niles stał się miejscem dla dwuletniego programu sztuk wyzwolonych. Kampus w Mundelein obejmował wyższe studia filozoficzne, po których następował czteroletni program teologiczny. Za czasów następcy kardynała Meyera, kardynała Johna Cody’ego, program studiów licencjackich został powiązany z Uniwersytetem Loyola w Chicago i stał się Niles College of Loyola University. Seminarium Saint Mary of the Lake było teraz wyłącznie szkołą teologiczną dla absolwentów. Program, który powstał w wyniku tej rewizji, był realizowany przez ponad dekadę, jego aspekty akademickie, formacyjne/duchowe i duszpasterskie były kierowane przez Program Formacji Kapłańskiej Krajowej Konferencji Biskupów Katolickich i dyrektywy Świętej Kongregacji ds.
W 1982 roku, pod kierunkiem arcybiskupa Josepha Bernardina, wydział seminaryjny rozpoczął gruntowną rewizję programu, który istniał od dziesięciu lat. Zmiany te miały na celu lepszą realizację celów określonych w trzeciej edycji Programu Formacji Kapłańskiej.
W 1986 roku kardynał Bernardin ogłosił, że Uniwersytet Saint Mary of the Lake zostanie ożywiony poprzez dodanie do kampusu szkoły kształcenia ustawicznego, Centrum Rozwoju w Ministerstwie. Nowy ośrodek będzie kontynuował dzieło kształcenia ustawicznego dla księży, które było misją Centrum Duszpasterstwa, ale teraz rozszerzy swoją działalność, aby zaoferować kształcenie ustawiczne wszystkim osobom posługującym, duchownym, zakonnikom i świeckim. Seminarium Saint Mary of the Lake ponownie przyjęło nazwę swojego oryginalnego statutu z 1844 roku, Uniwersytet Saint Mary of the Lake, i uhonorowało swojego drugiego założyciela poprzez zmianę nazwy szkoły absolwentów na Mundelein Seminary.
W 1996 roku, Seminarium Mundelein zostało odwiedzone przez członków Komisji Episkopatu do spraw Seminariów. Po obszernej serii spotkań z wykładowcami i studentami, członkowie komisji dali silną rekomendację programowi seminaryjnemu.
Kardynał Francis George kontynuował ten rozwój uczelni w lutym 2000 roku, przenosząc programy formacji duszpasterskiej Archidiecezji Chicago do seminarium. Trzy byłe agencje Centrum Pastoralnego zostały przeniesione do seminarium Mundelein. W tym samym roku do USML dołączyły: Program Formacji Służby Świeckiej, Program Formacji Diakonatu oraz Instituto de Liderazgo Pastoral. Pozostając oddzielone i odrębne od programu formacji kapłańskiej, wszystkie mają współpracować pod egidą seminarium w rozwijaniu wysiłków przygotowania i formacji do posługi dla wszystkich zaangażowanych w posługę duszpasterską. Rozpoczęto również plany oddzielenia programów kształcenia ustawicznego Centrum Rozwoju w Ministerstwie od uniwersytetu i przeniesienia ich jako agencji Centrum Pastoralnego. Te same plany obejmowały dalsze funkcjonowanie Centrum Konferencyjnego na Uniwersytecie Saint Mary of the Lake. W ten sposób Seminarium Mundelein stałoby się centrum podstawowej formacji do posługi, pozostawiając formację ustawiczną innym agencjom. Aby odzwierciedlić tę ewolucję, Rada Doradców postanowiła przyjąć złożoną nazwę: University of Saint Mary of the Lake / Mundelein Seminary. Jest to zgodne ze stylem większości uniwersytetów pontyfikalnych, które posiadają nazwę formalną i nazwę potoczną, które są wymienne.
Również w 2000 roku, Kardynał George założył Instytut Liturgiczny na Uniwersytecie Saint Mary of the Lake / Seminarium Mundelein. Jest to pierwszy krok w nowej wizji kardynała, aby rozszerzyć uniwersytet o wyspecjalizowane instytuty wspierające główne posługi archidiecezji.
Psałter Mundelein, pierwsze kompletne jednotomowe wydanie zawierające zatwierdzone anglojęzyczne teksty Liturgii Godzin z psalmami, które są wskazane do śpiewu Boskiego Oficjum, zostało opublikowane w 2007 roku.
Dnia 22 września 2012 roku, siostra Sara Butler, M.S.B.T., profesor i członek Międzynarodowej Komisji Teologicznej, została wybrana na jednego z papieskich ekspertów podczas zbliżającego się w październiku 2012 roku XIII Zwyczajnego Zgromadzenia Ogólnego Synodu Biskupów na temat nowej ewangelizacji.
Monsignor Dennis J. Lyle był ustępującym rektorem i prezydentem seminarium i uniwersytetu; został zastąpiony 1 lipca 2012 roku przez wielebnego księdza Roberta Barrona. Ojciec Thomas A. Baima jest prorektorem ds. akademickich, koordynującym szkoły i instytuty uniwersyteckie. 3 grudnia 2012 roku Elizabeth Nagel została mianowana następczynią księdza Johna G. Lodge’a na stanowisku rektora Papieskiego Wydziału Teologicznego (głównie świeckiego i podyplomowego).