Jako ważny neutralny kraj handlowy, Stany Zjednoczone zostały uwikłane w europejski konflikt, który sparował napoleońską Francję przeciwko Wielkiej Brytanii i jej kontynentalnym sojusznikom.
W 1806 roku Francja zakazała wszelkiego neutralnego handlu z Wielką Brytanią, a w 1807 roku Wielka Brytania zakazała handlu między Francją, jej sojusznikami i Amerykami. W odwecie Kongres uchwalił w 1807 r. ustawę o embargu, zakazującą amerykańskim statkom handlu z narodami europejskimi, a później ustawę o nieintergracji, skierowaną wyłącznie przeciwko Francji i Wielkiej Brytanii. Embargo i Non-Intercourse Act okazały się nieskuteczne i w 1810 roku Stany Zjednoczone wznowiły handel z Francją i Wielką Brytanią pod warunkiem, że zaprzestaną one blokad neutralnego handlu. Wielka Brytania nadal zatrzymywała amerykańskie statki handlowe w poszukiwaniu dezerterów z Royal Navy, wcielała amerykańskich marynarzy na pełnym morzu do Royal Navy i egzekwowała blokadę neutralnego handlu. Madison uczynił kwestię imponowania marynarzy ze statków pod amerykańską banderą sprawą suwerenności narodowej – nawet po tym, jak Brytyjczycy zgodzili się zakończyć tę praktykę – i poprosił Kongres o wypowiedzenie wojny Wielkiej Brytanii 1 czerwca 1812 roku. Wielu, którzy poparli wezwanie do broni, postrzegało brytyjskie i hiszpańskie terytoria w Ameryce Północnej jako potencjalne nagrody, które można było zdobyć w bitwie lub negocjacjach po udanej wojnie.
Pro-brytyjscy federaliści w Waszyngtonie byli oburzeni tym, co uważali za republikańskie faworyzowanie Francji. Czołowy republikanin, Thomas Jefferson, odpowiedział, że „Anglicy są równie despotyczni na morzu, jak i na lądzie, a ta tyrania ciąży na nas w każdym punkcie honoru lub interesu, mówię 'precz z Anglią'”. Stany Zjednoczone wypowiedziały wojnę Wielkiej Brytanii. Po katastrofalnej kampanii Napoleona w Rosji w 1812 roku, Brytyjczycy skoncentrowali się na kontynencie amerykańskim, przeprowadzając wyniszczającą blokadę wschodniego wybrzeża, atakując Waszyngton i paląc Biały Dom oraz inne budynki rządowe, a także zdobywając terytorium w Maine i regionie Wielkich Jezior. Siły amerykańskie odniosły jednak ważne zwycięstwa morskie i wojskowe na morzu, na jeziorze Champlain oraz pod Baltimore i Detroit. Kanadyjczycy pokonali amerykańską inwazję na Dolną Kanadę. Do 1814 roku żadna ze stron nie mogła mówić o wyraźnym zwycięstwie i obie zmęczone wojną strony szukały pokojowego rozwiązania.
Pod wpływem mediacji cara Rosji Wielka Brytania i Stany Zjednoczone spotkały się latem 1814 roku, by negocjować warunki pokoju. W Wigilię Bożego Narodzenia brytyjscy i amerykańscy negocjatorzy podpisali Traktat Gandawski, przywracający granice polityczne na kontynencie północnoamerykańskim do status quo ante bellum, ustanawiający komisję graniczną w celu rozstrzygnięcia dalszych sporów terytorialnych oraz wprowadzający pokój z narodami indiańskimi na granicy. Jak sugerowały negocjacje gandawskie, prawdziwymi przyczynami wojny 1812 roku nie były jedynie handel i prawa neutralności, ale także ekspansja na zachód, stosunki z amerykańskimi Indianami i kontrola terytorialna nad Ameryką Północną.