LA RELACIÓN ENTRE LA CIENCIA BÁSICA Y LA PREVENCIÓN Y EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES
El desarrollo de terapias sintomáticas para la enfermedad de Parkinson (EP) es quizás uno de los ejemplos más conocidos de cómo la búsqueda de soluciones a un problema clínico común puede alimentar la ciencia básica y cómo esa ciencia, a su vez, puede informar la búsqueda de soluciones clínicas. Es, a veces, una historia de diálogo intencional y, a veces, una historia de intersección serendípica de propósitos. La descripción clínica de la EP se perfeccionó y aumentó a lo largo del siglo XIX. Las descripciones patológicas le siguieron a principios del siglo XX. Pero no fue hasta que las nociones básicas de la neurociencia sobre los circuitos y la conectividad neuronal, también refinadas a finales del siglo XIX y principios del XX, se yuxtapusieron a estas observaciones clinicopatológicas, que la idea de la interrupción de la señal neuronal entre los lugares del cerebro se abrió paso en las explicaciones de las condiciones clínicas. Aun así, las observaciones de que la belladona y otros agentes anticolinérgicos calmaban el temblor y de que un polvo de hiosciamina anticolinérgica y cornezuelo dopaminérgico suprimía los síntomas de los pacientes con EP se hicieron de forma empírica, y no fue hasta mucho más tarde cuando evolucionó el concepto de mantenimiento de un equilibrio entre los circuitos colinérgicos y dopaminérgicos.7
Esta noción científica básica de fuerzas neurotransmisoras opuestas que aseguran el control motor homeostático en el caso de una función normal del SNC condujo a una mayor búsqueda de terapias dopaminérgicas y anticolinérgicas para la EP. El reconocimiento de que la dopamina era en sí misma un neurotransmisor y no sólo un precursor de la norepinefrina8 y el descubrimiento de que los niveles de dopamina eran particularmente altos en los ganglios basales fueron seguidos por la identificación de la deficiencia de dopamina9 en la sustancia negra de los pacientes con EP. Posteriormente, los estudios básicos de laboratorio definieron el sistema de transporte que lleva la l-dopa, pero no la dopamina, al SNC; la enzima que convierte la l-dopa en dopamina en la periferia; los efectos moduladores de la transmisión serotoninérgica, adenosinérgica, GABAérgica y glutamatérgica en el control motor; y el reciclaje sináptico de las catecolaminas en el SNC. Estos estudios han mejorado la biodisponibilidad y la eficacia y han disminuido los efectos secundarios de la terapia sintomática para la EP. Los actuales estudios básicos de laboratorio prometen comprender los factores que contribuyen, tanto endógenos como ambientales, a la patogénesis de la EP y al desarrollo de estrategias preventivas para las personas en riesgo.7,10,11
A veces la ciencia básica evoluciona antes de que esté clara su aplicación a la salud y la enfermedad humanas. En ese caso, el descubrimiento de la ciencia básica puede impulsar, en lugar de surgir, la búsqueda de la comprensión y el tratamiento de las enfermedades humanas. Un ejemplo reciente es el descubrimiento de que el ARN cumple muchas funciones además de su papel tradicional como intermediario para la conversión del material genómico en proteínas celulares. A finales de la década de 1970 se descubrió que los ARN se empalman con frecuencia y de forma variable y que entre los segmentos transcritos del genoma hay segmentos llamados intrones. La noción de «un gen, un polipéptido» era a todas luces excesivamente simplista.12 La década de 1980 trajo consigo la comprensión de los ARN como enzimas,13 y la de 1990 nos proporcionó los conceptos de los ARN como reguladores de la transcripción y la traducción.14 Estudios básicos más recientes han identificado la citotoxicidad de los ARN aberrantes o sobreabundantes.15
En este contexto, y armados con el nuevo conocimiento de que algunas enfermedades del sistema nervioso están asociadas a un tramo de ADN que contiene un gran número de repeticiones de trinucleótidos, se empezó a descubrir que los trastornos anteriormente criptogénicos implican toxicidad o aberración reguladora del ARN. Los ARN tóxicos contribuyen a la distrofia miotónica de tipo 1 y a la ataxia espinocerebelosa de tipo 8. Se cree que la ausencia de una proteína de unión al ARN necesaria para el traslado del ARN entre el núcleo y el citoplasma y para la regulación de la traducción y la síntesis de proteínas sinápticas es responsable de las manifestaciones del síndrome de retraso mental del cromosoma X frágil.16 Por el contrario, los ARN de doble cadena, que han demostrado interferir en la traducción, se han propuesto como agentes terapéuticos para los trastornos que implican la sobreproducción de una proteína normal o la producción de una proteína tóxica.17 Los aproximadamente 90 años que transcurrieron entre la descripción clínica de estos trastornos y el descubrimiento de las repeticiones de trinucleótidos como mecanismo patogénico fueron paralelos a 3 o 4 décadas de ciencia básica destinada únicamente a descubrir los mecanismos de la función normal en organismos tan diversos como la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, el gusano Caenorhabditis elegans y el ratón de laboratorio.18 Sin esta exploración científica básica, que en su momento parecía destinada a conocer por conocer, nadie habría imaginado que el ARN, y no la proteína, producido a partir de un gen podría ser el responsable de la patología clínica de la aberración genética.
Por último, a veces la búsqueda de la comprensión de un trastorno conduce a un descubrimiento de la ciencia básica que tiene una relevancia imprevista para otro. Los primeros estudios sobre el receptor de neurotrofina p75 (p75NTR) caracterizaron su actividad de señalización independiente como inductora de la muerte celular mediante el proceso de apoptosis.19 En el cerebro humano embrionario, el p75NTR se expresa de forma ubicua. Sin embargo, a medida que el cerebro se desarrolla, su expresión es cada vez más restringida. Cuando se produce una lesión hipóxico-isquémica en el cerebro adulto, la p75NTR vuelve a expresarse.20 Se ha planteado la hipótesis de que la muerte celular que se produce depende de la p75NTR, y se ha demostrado que la regulación a la baja de la p75NTR contribuye a atenuar la muerte neuronal relacionada con la lesión hipóxico-isquémica.21
La p75NTR también se expresa en las neuronas periféricas embrionarias, y se ha observado su expresión en tumores, como el neuroblastoma, que surgen de estas neuronas.22 Por lo tanto, se ha propuesto23,24 que se utilicen ligandos agonistas de la p75NTR para inducir la muerte de las células del neuroblastoma. Otros estudios25,26 han demostrado, sin embargo, que la señalización de p75NTR es variadamente letal o protectora para las células de neuroblastoma. La predicción de la función de p75NTR en una célula y un entorno determinados requeriría conocer cuál de las muchas vías de señalización desencadenadas por este receptor es relevante en ese caso. Además, dentro de un mismo tumor, la expresión y la función de p75NTR probablemente varían de una célula a otra. Evidentemente, el p75NTR no es la diana terapéutica más fácil de alcanzar para el neuroblastoma. Pero en el transcurso de los estudios27,28 de las células de neuroblastoma que expresan o no p75NTR, se observó que la expresión de p75NTR se asocia con concentraciones alteradas del mismo conjunto de proteínas celulares que muestran concentraciones alteradas en los cerebros de los ratones que expresan la presenilina mutante del Alzheimer familiar.
Este fue un hallazgo completamente inesperado en un sistema de modelo animal y de enfermedad aparentemente no relacionados. ¿Podría la p75NTR ser relevante tanto para el neuroblastoma como para la enfermedad de Alzheimer? La respuesta vino con la constatación de que la actividad decisoria de vida o muerte de la p75NTR en las células de neuroblastoma requería la escisión de la molécula de p75NTR por cualquiera de las enzimas de la clase γ-secretasa. La presenilina es una de estas enzimas. Cambiar la actividad de la presenilina mediante una mutación tiene el mismo efecto sobre la expresión de muchas proteínas celulares que cambiar la expresión de su sustrato, la p75NTR, porque la presenilina afecta a la función celular, en parte, escindiendo la p75NTR. La presenilina y la p75NTR son componentes secuenciales de la misma vía de señalización celular.27
¿Por qué es esto importante? Saber esto sugiere que puede haber objetivos terapéuticos para ambas enfermedades en esta vía de señalización. Por ejemplo, la alteración de la expresión de la p75NTR o la mutación de la presenilina cambia la expresión de las 5 principales enzimas implicadas en la biosíntesis del colesterol. El efecto de las estatinas en la resistencia de las células de neuroblastoma a la quimioterapia y el papel de las estatinas en la terapia de la enfermedad de Alzheimer subrayan la importancia de esta observación mecanicista. Además, los estudios básicos de laboratorio dejan claro que la p75NTR no es ni mucho menos la única diana de la presenilina y que la presenilina no es ni mucho menos la única γ-secretasa del sistema nervioso.29,30 Por lo tanto, la aplicación clínica de los descubrimientos mecanísticos requerirá probablemente el desarrollo de fármacos específicos dirigidos a γ-secretasas concretas o que afecten a puntos de ramificación específicos de la vía biosintética del colesterol.31
El camino del laboratorio a la clínica rara vez es lineal o predecible. Los avances clínicos se han conseguido gracias al intercambio bidireccional de información y a la cooptación de los hallazgos de los estudios de una enfermedad al servicio de la terapia de otra.