Discusión
Entre los pacientes VIH-negativos con sífilis temprana que demostraron una respuesta adecuada al tratamiento serológico en los seis meses siguientes a la terapia, nuestro estudio demuestra que puede producirse una disminución de 4 veces en los títulos de RPR tan pronto como un mes después de la terapia, y una disminución de 8 veces tan pronto como 6 meses después de la terapia. La tasa de disminución parece ser más pronunciada en los primeros 3 meses después del tratamiento en nuestra población de estudio. Este hallazgo respalda, en general, las actuales directrices de tratamiento en lo que respecta a los puntos de tiempo para el seguimiento serológico y los descensos esperados en los títulos de anticuerpos no treponémicos tras la terapia. Sin embargo, la seroreversión completa sólo se produjo en el 17% de los pacientes con sífilis temprana en general a los 12 meses del tratamiento. El sexo masculino, el estadio de la sífilis primaria y los títulos de RPR iniciales más bajos se asociaron con mayores probabilidades de seroreversión.
Las pruebas no treponémicas miden los anticuerpos IgM e IgG contra los antígenos lipoidales, principalmente la cardiolipina, liberada por las células dañadas del huésped y por T. pallidum, cuya composición lipídica es de un 13% de cardiolipina.10-11 Los títulos de anticuerpos no treponémicos tienden a correlacionarse con la actividad de la enfermedad y son generalmente más altos durante la sífilis temprana que durante las etapas posteriores de la infección.12 La seroreversión, o la reversión de las pruebas no treponémicas de resultados positivos a negativos, fue utilizada predominantemente por los primeros sifilólogos como indicador de la eficacia del tratamiento.13 Brown, et al. fue el primero en evaluar el descenso exponencial de los títulos no treponémicos en 1985 entre 202 pacientes tras el tratamiento de la sífilis temprana.2 Además de demostrar un descenso de hasta 8 veces en los títulos de VDRL a los 6 meses de la terapia, también observaron una relación entre la duración de la sífilis, los títulos no treponémicos y la respuesta serológica, en la que la seroreversión era más rápida cuando había una menor duración de la infección y un título inicial de VDRL más bajo.2,5
Algunos de los estudios anteriores sugerían que la seroreversión se producía en la mayoría de los pacientes al cabo de 1 ó 2 años tras el tratamiento de la sífilis primaria y secundaria.14-15 Sin embargo, los pacientes de estos estudios fueron tratados con 4,8 millones de unidades de NPC benzatínica y fueron controlados serológicamente con el VDRL, que puede presentar diferencias en los títulos cuantitativos en relación con el RPR. Romanowski, et al.5 observaron tasas más bajas de seroreversión completa similares a nuestros hallazgos, informando que sólo el 43,9% serorevirtió con sífilis primaria, el 21,6% con sífilis secundaria y el 13,7% con sífilis latente temprana a los 12 meses después del tratamiento. Estos investigadores observaron proporciones más altas de seroreversión a los 36 meses después del tratamiento para el 71,9%, el 56,3% y el 26,1% de los pacientes con sífilis primaria, secundaria y latente temprana, respectivamente. Sin embargo, la proporción de participantes con títulos de RPR disponibles en ≥ 12 meses después de la terapia fue sólo del 41% en este estudio retrospectivo.5 Teníamos datos sobre algunos de nuestros pacientes hasta 24 meses después de la terapia; sin embargo, el número con títulos de RPR disponibles más allá de 12 meses fue relativamente pequeño, lo que limitó nuestra capacidad para evaluar las tasas de seroreversión durante un período de tiempo más largo.
Encontramos mayores probabilidades de seroreversión completa entre los pacientes con sífilis primaria en comparación con la sífilis secundaria o latente temprana en los análisis bivariados, y entre los participantes con títulos de RPR basales más bajos en comparación con títulos más altos tanto en el análisis bivariado como en el modelo ajustado. La relación entre la seroreversión y el estadio de la sífilis no es sorprendente, ya que varios estudios han encontrado una asociación entre el estadio más temprano de la sífilis y la respuesta al tratamiento serológico.16 Romanowski, et al.5 también demostraron que las tasas de seroreversión dependían del estadio de la sífilis y de los títulos iniciales de RPR, en los que los pacientes con títulos iniciales más altos (>1:8) tenían menos probabilidades de seroreversión en la sífilis primaria y secundaria. Un análisis posterior de sus datos mostró además que la respuesta serológica individual parecía ser una función lineal del tiempo (logarítmico), en la que la pendiente de la línea de respuesta en el primer año después de la terapia era un importante predictor de la seroreversión junto con el título previo al tratamiento.17
En cambio, otros estudios han informado de que los títulos iniciales más altos (por ejemplo, ≥ 1:32) se asocian significativamente con una mayor probabilidad de lograr la curación serológica tanto entre los pacientes infectados por el VIH como entre los no infectados.5, 8, 18-23 Por lo tanto, nuestros hallazgos de una relación inversa, en la que los participantes con títulos de RPR ≤ 1:32 tenían una probabilidad más de 10 veces mayor de seroreversión después de la terapia, complica aún más las hipótesis relativas a la importancia de los títulos de anticuerpos no treponémicos durante la infección por sífilis activa. Los investigadores han sugerido que la persistencia de los títulos de anticuerpos no treponémicos después del tratamiento puede deberse a una respuesta inmunitaria benigna persistente y no a la presencia de T. pallidum residual en el huésped.16 Por lo tanto, es necesario realizar estudios traslacionales para investigar estas hipótesis y la correlación de los títulos cuantitativos de anticuerpos no treponémicos con la carga del organismo y la respuesta inmunitaria.16 Llevar a cabo estos estudios sería un reto pero crucial para nuestra comprensión de las respuestas de anticuerpos en pacientes con infección por sífilis antes y después del tratamiento.
También encontramos que los participantes masculinos, que representaban el 63,1% de nuestra población de estudio, tenían una mayor probabilidad de seroreversión que las pacientes femeninas; sin embargo, no se observaron asociaciones entre la raza de los participantes, el brazo de tratamiento y la probabilidad de seroreversión. Una revisión sistemática de otros estudios que evalúan los factores que afectan a los resultados del tratamiento serológico informó de resultados contradictorios con respecto al efecto de la edad o el género del paciente en estos resultados.16 Encontramos una baja tasa de seroreversión entre los pacientes VIH-negativos con sífilis temprana inscritos en nuestro estudio multicéntrico, que puede no ser generalizable a la población infectada por la sífilis en los EE.UU. compuesta principalmente por HSH, de los cuales el 51,2% están infectados por el VIH.24 Sin embargo, sólo dos de nueve estudios que investigaron el efecto de la infección por el VIH en los resultados del tratamiento serológico informaron que la infección por el VIH disminuyó la probabilidad y el tiempo de curación serológica.16,19,25 Sobre la base de estos hallazgos, los pacientes infectados por el VIH con sífilis temprana pueden experimentar una disminución similar en los títulos de RPR o la tasa de seroreversión después del tratamiento.
Las Guías de Tratamiento de ETS de los CDC de 2015 establecen que la evaluación clínica y serológica debe realizarse a los 6 y 12 meses después del tratamiento de la sífilis primaria y secundaria, y a los 6, 12 y 24 meses para la sífilis latente.1 Utilizamos un criterio más estricto de una disminución de ≥ 4 veces a los 6 meses debido al diseño inicial del ensayo clínico.6 Por lo tanto, nuestros hallazgos representan la respuesta que sería característica de los pacientes con una respuesta más rápida al tratamiento, y no todos los pacientes que pueden mostrar posteriormente una disminución de 4 veces en los títulos de anticuerpos no treponémicos a ≥ 12 meses después de la terapia. No evaluamos la tasa de seroreversión entre los pacientes con sífilis latente tardía en nuestro estudio, por lo que sería ideal realizar estudios prospectivos adicionales que incluyan poblaciones diversas con períodos de seguimiento más largos para determinar los resultados clínicos entre las personas con títulos de anticuerpos no treponémicos persistentes después de la terapia. Por último, los pacientes con antecedentes de infección por sífilis previa pueden tener una tasa diferente de seroreversión después del tratamiento, pero sólo 17 de nuestros participantes tenían antecedentes de sífilis, lo que limita nuestra capacidad para evaluar esta variable en nuestros análisis.
En base a nuestros hallazgos, los clínicos deben ser conscientes de que la mayoría de los pacientes que muestran una disminución ≥ 4 veces en los títulos de anticuerpos no treponémicos en el primer año después del tratamiento para la sífilis temprana pueden seguir teniendo pruebas serológicas reactivas con el tiempo. Se requerirían períodos más largos de monitoreo serológico si la seroreversión completa después del tratamiento de la sífilis fuera el resultado deseado; sin embargo, los beneficios de tal enfoque no están probados y es poco probable que sean significativos cuando ya se ha documentado una respuesta apropiada al tratamiento. Dado que sólo una pequeña proporción de pacientes tiene seroreversión después de una respuesta adecuada al tratamiento serológico, el seguimiento serológico puede no ser necesario para todos los pacientes que ya demuestran una disminución de 4 veces en los títulos. La necesidad de periodos de seguimiento superiores a un año debe determinarse caso por caso en función de los recursos, el cumplimiento del paciente y el riesgo de reinfecciones posteriores.