En este número de la revista, Marschall y sus colegas1 reevalúan el papel de la disección de los ganglios linfáticos axilares (DGLA) en el tratamiento del cáncer de mama en fase inicial. Aunque mencionan las múltiples facetas de esta cuestión en sus secciones de introducción y discusión, su revisión sólo aborda realmente un aspecto de la posible función de la disección axilar: si la DGLA es necesaria para identificar a las pacientes que presentan un alto riesgo de recidiva y que, por tanto, merecen recibir quimioterapia adyuvante. Sugieren que pueden obtenerse otros criterios indicativos de alto riesgo mediante el análisis del tumor por sí solo, criterios como el grado nuclear, el estado de los receptores de estrógeno, la invasión linfovascular y el tamaño del tumor. Utilizan dos guías de práctica clínica diferentes para estratificar a las pacientes en función del riesgo de recidiva, independientemente del estado ganglionar. Ambas (una de Canadá y otra de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos) son sólo guías de consenso y difieren considerablemente en sus criterios de tratamiento: Un 15% más de pacientes reciben quimioterapia utilizando los criterios de los NIH; entre las pacientes de 70 años de edad o más, el porcentaje de mujeres que requirieron ALND para guiar el tratamiento fue del 57,8 utilizando los criterios canadienses y del 30,2 utilizando los criterios de los NIH. Existen otras directrices de este tipo2 , que también difieren en la clasificación y el tratamiento recomendado. Ninguna ha sido sometida a validación científica. También se plantean cuestiones relacionadas con las diferentes definiciones de la positividad del RE y el grado nuclear pobre (incluir o excluir el grado II).
El lugar inicial más común de propagación del tumor en el cáncer de mama es a los ganglios axilares. La incidencia de la afectación axilar en el momento del diagnóstico se correlaciona con muchas características del tumor primario, incluyendo el tamaño del tumor y el estadio clínico. Aunque la incidencia se correlaciona directamente con el tamaño del tumor primario, incluso entre los tumores ocultos de 1 cm o menos, hasta el 20% se asociará con metástasis a los ganglios linfáticos axilares. El estadio clínico también es un indicador de la probabilidad de metástasis axilares, pero incluso en el estadio clínico I (ganglios axilares clínicamente no afectados), la tasa de metástasis axilares oscila entre el 20% y el 40%, con una tasa media de falsos negativos (clínicamente negativos pero patológicamente positivos) del 30%. En pacientes con tumores en estadio clínico II, hasta el 40% (media del 35%) tendrá ganglios no implicados.3,4 Por lo tanto, en aproximadamente un tercio de los casos, la evaluación clínica del estado de los ganglios linfáticos axilares, y por lo tanto del estadio clínico, es incorrecta. Como ha subrayado Danforth3 , una de las razones para llevar a cabo la DGLA es determinar con precisión el estadio del tumor. Esta información es esencial para determinar la elegibilidad de las pacientes para los ensayos clínicos prospectivos aleatorios. La mayoría de las guías de práctica clínica se aplican a pacientes en las que se conoce el verdadero estado de los ganglios axilares. En ninguna parte de su estudio, Marschall y sus colegas mencionan el estadio clínico de sus pacientes. Todas las pacientes se encontraban en el estadio patológico I o II.
De las pacientes con afectación de los ganglios linfáticos, entre el 20% y el 30% tendrán enfermedad metastásica a nivel II o III (raramente), siendo a menudo los ganglios de nivel I negativos. Con el aumento del número de ganglios linfáticos afectados, la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad a los 5 y 10 años empeoran progresivamente. Fisher y asociados5 han demostrado que cuando se extirpan y examinan 10 o menos ganglios, el 11% tendrá 4 o más ganglios afectados; cuando se examinan 25 o más ganglios, el 24% tendrá 4 o más ganglios afectados. Los subgrupos se analizan característicamente según 0, 1-3, 4-9 y 10 o más ganglios implicados, siendo los pacientes del último grupo los elegidos a menudo para intervenciones adyuvantes más radicales, como el trasplante de médula ósea, debido al pésimo pronóstico. El número de ganglios metastásicos axilares también se correlaciona con la recidiva regional local tras la cirugía radical. En ausencia de ganglios positivos, la tasa de recidiva en el campo operatorio oscila entre el 0% y el 11%. La tasa de recidiva local aumenta hasta el 40%-50% entre los pacientes con 4 o más ganglios afectados. Estas recidivas regionales locales se producen principalmente en la pared torácica, la región paraesternal o la supraclavicular.3 Esta información es valiosa para seleccionar el uso de la radioterapia postoperatoria y sus campos de aplicación. Todos estos datos apoyan la recomendación de disección de un mínimo de los niveles I y II de la axila.
La tasa de recidiva en la axila viene determinada por la presencia o ausencia de ganglios positivos, el estadio del cáncer y la extensión de la disección axilar. Con una disección axilar completa, la tasa de recidiva es inferior al 5%. La recidiva axilar entre las pacientes con ganglios clínicamente negativos que no se someten a la disección axilar (sólo mastectomía total) tiene una media del 20%-25%.3,4 Esto es considerable incluso si todos estos tumores son resecables en el momento de la detección clínica, y la supervivencia de las pacientes no se ve afectada.6 En la presente serie, casi el 40% de las mujeres menores de 70 años no habrían recibido una DGLA pero tenían ganglios positivos, otra razón importante para realizar una DGLA en pacientes con tumores en estadio clínico I, además de obtener información pronóstica (es decir, para lograr el control local).
Las pacientes con ganglios axilares clínicamente positivos (estadio clínico II) deben someterse a una DGLA completa, que incluya los 3 niveles axilares, por las siguientes razones, citadas por Danforth3 en su exhaustiva revisión. Esto controla eficazmente la enfermedad local y suele eliminar la necesidad de tratar la axila parcialmente disecada con radioterapia postoperatoria, que puede aumentar la morbilidad posterior, especialmente el edema de la mama y el brazo. La mastectomía simple sola en el estadio clínico II, dejando la axila intacta, da lugar a una tasa de enfermedad axilar progresiva del 50%, lo que puede llevar a una situación en la que la enfermedad sea inoperable. Mientras que la mayoría de las pacientes reciben ahora quimioterapia adyuvante u hormonoterapia, o ambas, basándose en criterios distintos a los de los ganglios linfáticos clínicamente positivos, como han demostrado Marschall y sus colegas, la disección axilar debe seguir considerándose una terapia estándar. No tenemos pruebas de que la terapia sistémica por sí sola sea eficaz para estos fines. En el ensayo B06 del National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP)7 la tasa de recidiva mamaria en pacientes con ganglios positivos con mastectomía parcial y quimioterapia sistémica únicamente fue del 44,2%. Por lo tanto, probablemente no se debería confiar en el tratamiento sistémico solo para controlar la enfermedad axilar a pesar de la eficacia y potencia crecientes de la quimioterapia actual. En segundo lugar, la presencia y el número de ganglios positivos pueden influir en la decisión entre la hormonoterapia o la quimioterapia, o ambas, y en la elección de los fármacos.
Las complicaciones postoperatorias de la DGLA incluyen seroma, infección de la herida, disminución de la movilidad del hombro, lesión nerviosa, edema mamario (con conservación de la mama) y edema del brazo. Gran parte de nuestra información sobre la incidencia de complicaciones procede de estudios que incluían la mastectomía radical o radical modificada. Cabe destacar que en la presente serie, a pesar del movimiento mundial a favor de la cirugía mamaria conservadora y de que los autores abogan por el abandono de la disección axilar, ¡la mastectomía radical modificada se realizó en el 50% de las pacientes! El seroma, la complicación más frecuente, es autolimitado y suele resolverse en dos semanas. Las lesiones nerviosas son extremadamente raras en manos de cirujanos de mama experimentados. La preservación del nervio intercostobraquial, si no está afectado por el tumor, reducirá las disestesias postoperatorias del brazo. Un programa de movilización gradual pero inmediata del hombro en el postoperatorio permite un excelente retorno de la función. El edema mamario se relaciona más a menudo con la radioterapia local, pero se agrava con la DGLA.
El mayor escrutinio dado a la disección axilar se deriva en parte de la falta de un tratamiento eficaz para el linfedema crónico. El riesgo de edema precoz del brazo se correlaciona con la extensión de la cirugía, oscilando entre el 35% y el 40% para la disección completa y entre el 5% y el 10% para la disección inferior. La radiación es el factor más importante que, cuando se combina con la disección axilar, da lugar a un edema significativo del brazo. Por este motivo, debemos hacer todo lo posible para garantizar que la axila no quede incluida en el campo de radiación tras una disección axilar completa. La disección completa y la radiación están asociadas a un riesgo inaceptablemente alto. Con la limitación de la disección axilar a los niveles I y II, la tasa de aparición de linfedema crónico ha disminuido al 5%. La DGLA se tolera bien y puede realizarse con una baja incidencia de complicaciones.3
El mapeo linfático y la biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) desarrollados inicialmente por Morton y sus colegas8 en el Instituto del Cáncer John Wayne de Santa Mónica, California, para el tratamiento del melanoma maligno se han aplicado recientemente a la evaluación de los ganglios linfáticos del cáncer de mama. Estas nuevas técnicas proporcionan una información crucial sobre la estadificación, a la vez que provocan una morbilidad mucho menor que la disección axilar completa. La investigación ha sugerido que los ganglios centinela (el primer ganglio que recibe el flujo linfático eferente de un tumor) pueden identificarse mediante una sonda de detector gamma intraoperatoria9 utilizando coloide de azufre marcado con tecnecio-99m inyectado alrededor del lugar del tumor 1-2 horas antes de la operación, y mediante tinción con tinte azul de linfazurina (United States Surgical) inyectado intraoperatoriamente.10 La hipótesis del SLN es que las células malignas desprendidas del tumor viajarán por esta misma vía, por lo que el SLN será el lugar más probable de la enfermedad ganglionar metastásica si existe.
Bass y asociados11 pudieron identificar un SLN en el 95% de 700 pacientes; el 26% tenía un SLN positivo. De 186 pacientes que se sometieron a una disección axilar completa después de la biopsia del GLC, la tasa de falsos negativos fue del 0,83%. Guiliano y asociados12 , entre otros, han comunicado resultados excelentes similares. La experiencia inicial con el mapeo linfático ha demostrado que esta técnica no sólo reduce la morbilidad quirúrgica y es más rentable, sino que puede ser una herramienta superior en la estadificación de la axila, permitiendo un examen más centrado e intensivo de los pocos ganglios linfáticos con mayor probabilidad de albergar metástasis. Al realizar sólo 1 ó 2 GLC, el patólogo puede dedicar más tiempo y recursos a un examen detallado con cortes seriados, tinción inmunohistoquímica (IHC) de citoqueratina y la reacción en cadena de la polimerasa de la transcriptasa inversa (RT-PCR), en comparación con la tinción tradicional de un solo corte con hematoxilina-eosina para cada uno de los muchos ganglios.13 Esto permite detectar micrometástasis en más del 10% de las pacientes que cuando se extirpan todos los ganglios. El Ludwig Breast Cancer Study Group14 ha demostrado una disminución de la supervivencia en pacientes con micrometástasis, pero los resultados son todavía preliminares y no concluyentes con respecto a la importancia de las micrometástasis de citoqueratina IHC.13
Se están llevando a cabo varios estudios prospectivos aleatorios que podrían cambiar el paradigma.15 El NSABP B32, un ensayo clínico de fase 3, compara la disección del GLC con la disección axilar convencional en mujeres con cáncer de mama que tienen ganglios clínicos negativos (Fig. 1). En este ensayo, los cirujanos localizarán y extirparán sólo 1 (o unos pocos) GLC mediante una simple biopsia para determinar si el ganglio es patológicamente positivo o negativo para el cáncer. Se desconoce por completo el impacto que tendrá la extirpación de sólo los GLC en el control del cáncer y la supervivencia. El NSABP B32 está diseñado para determinar si sólo la resección del SLN en pacientes con cáncer de mama que son clínicamente ganglios negativos y patológicamente SLN negativos proporcionará la misma información pronóstica, el control regional y la supervivencia libre de enfermedad y global que la disección axilar convencional, al tiempo que reduce significativamente la morbilidad. Un objetivo secundario incluye determinar si la investigación patológica más detallada del ganglio centinela identificará un grupo de pacientes con un riesgo potencialmente mayor de recurrencia sistémica.
FIG. 1. Algoritmo para el manejo de mujeres con cáncer de mama y ganglios axilares clínicamente negativos en el ensayo B32 del National Surgical Adjuvant Breast Project.
El Grupo de Oncología del Colegio Americano de Cirujanos tiene 2 ensayos en curso. El ensayo Z0010 está investigando la prevalencia y la importancia pronóstica de las micrometástasis en el GLC y en la médula ósea en mujeres con cáncer de mama clínico T1 o T2 N0M0 (5300 pacientes, estudio ya cerrado). Las pacientes con SLN hematoxilina-eosina negativos pero inmunorreactivos serán observadas para determinar su importancia pronóstica. Z0011 es un ensayo aleatorizado de ALND en pacientes en estadio clínico similar que tienen un SLN positivo (por tinción de hematoxilina-eosina). La mitad se someterá a una disección axilar completa y la otra mitad sólo a observación.
El estándar actual de atención para el tratamiento del cáncer de mama invasivo sigue siendo la extirpación completa del tumor mediante mastectomía o tumorectomía y la documentación de los márgenes no comprometidos, seguida de una DGLA completa de niveles I-II. No tener en cuenta esta estadificación quirúrgica (el factor pronóstico validado más importante), combinado con el uso de quimioterapia adyuvante en todas o casi todas las pacientes sobre la base de directrices de práctica clínica no validadas y diferentes, puede dar lugar a una mayor morbilidad a largo plazo (por ejemplo, leucemia, insuficiencia cardíaca) a toda la población de pacientes.11 Según las directrices de los NIH, todas las pacientes con tumores de más de 1 cm se consideran de alto riesgo. El 82,5% de los pacientes de 70 años o menos en la serie de Marschall y colaboradores. El mapeo linfático y la evaluación del SLN están desafiando claramente este tratamiento estándar y proporcionando herramientas eficaces para definir de manera más eficiente los subconjuntos de pacientes, en particular aquellos con posible enfermedad micrometastásica, y bien pueden redefinir el papel de la terapia adyuvante. El estado de las cuencas nodales regionales sigue siendo la variable más importante para predecir el pronóstico. La DGLA proporciona el beneficio del control regional de la enfermedad axilar y puede mejorar la supervivencia global.16 La extirpación quirúrgica de las metástasis ganglionares microscópicas puede ser curativa en ciertas poblaciones. Es posible que a algunos pacientes se les ahorre el uso de quimioterapia adyuvante o se les ofrezca su uso, dependiendo de si se pueden encontrar micrometástasis con las técnicas de alta sensibilidad descritas.
Además de los parámetros clinicopatológicos como el estado de los receptores de estrógeno y progesterona, el tamaño del tumor, la plocidad del ADN, el grado de actividad angiogénica, que los autores y otros han estudiado en detalle, los marcadores moleculares como los que delinean la expresión de los genes reguladores de la apoptosis como P53 y BCL-2 o los tumores con sobreexpresión de HER2 pueden permitir la predicción del pronóstico y la quimiorrespuesta.17 La tecnología de arrays de expresión genética puede identificar perfiles individuales que pueden predecir el pronóstico o la respuesta al tratamiento y, si se valida, este enfoque puede permitir la selección de pacientes que podrían beneficiarse y la quimioterapia que optimizará el tratamiento, minimizará la toxicidad y seleccionará al paciente adecuado para el tratamiento más eficaz.