¿Por qué los neurocientíficos estadounidenses claman por los titíes?

WASHINGTON, D.C.-Un mono del tamaño de una mano llamado Callithrix jacchus -el tití común- es muy solicitado en los laboratorios y, sin embargo, casi no se encuentra. El pequeño tamaño del tití, su rápido crecimiento y su sofisticada vida social ya eran suficientes para llamar la atención de los neurocientíficos. Ahora han sido modificados genéticamente para facilitar la obtención de imágenes de sus cerebros y servir de modelos para trastornos neurológicos como el autismo y el Parkinson. El problema: «Simplemente no hay monos», dice Cory Miller, neurocientífico de la Universidad de California en San Diego.

En una reunión aquí esta semana, convocada por el Instituto para la Investigación de Animales de Laboratorio de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina (NASEM), el neurocientífico Jon Levine, que dirige el Centro Nacional de Investigación de Primates de Wisconsin en la Universidad de Wisconsin en Madison, comparó el aumento de la demanda con «un incendio de 10 alarmas que está a punto de producirse». En respuesta, los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) tienen previsto poner en marcha la financiación para ampliar la investigación sobre el tití. Y los investigadores establecidos del tití, incluyendo a Miller, están trabajando juntos para ayudar a los nuevos laboratorios a conseguir animales.

Cuando el laboratorio de Miller comenzó a trabajar con titíes en 2009, muchos colegas que estudiaban macacos -el género más popular de mono de investigación- ni siquiera sabían que los titíes eran monos, recuerda. «Decían: «¿Son esas ardillas que había en las Montañas Rocosas?». (Pensaban en las marmotas.)

Ahora, dice, «toda esa gente quiere titíes». En una encuesta, Miller y sus colegas descubrieron que el número de colonias de investigación de titíes en Estados Unidos pasó de ocho en 2009 a 27 en la actualidad, con un total de 1900 titíes entre unos 40 investigadores principales.

Entre los monos, los titíes son conocidos por su comportamiento social cooperativo: Se llaman unos a otros en conversaciones de ida y vuelta, y las parejas emparejadas comparten la responsabilidad de criar a las crías. Son más pequeños y fáciles de alojar que los macacos rhesus, y dan a luz dos veces al año, en lugar de una vez cada uno o dos años, lo que facilita los experimentos genéticos multigeneracionales. Como los titíes maduran y envejecen más rápido que los monos más grandes, aceleran los estudios de enfermedades que afectan al desarrollo y al envejecimiento. Además, el cerebro del tití está menos surcado que el del macaco, lo que facilita la obtención de imágenes o la grabación de la actividad de su superficie.

El entusiasmo por los titíes aumentó en 2009, cuando se convirtieron en los primeros primates que demostraron transmitir una modificación genética a la descendencia en su esperma y sus óvulos. Un equipo del Instituto Central de Animales Experimentales (CIEA) de Kawasaki (Japón) inyectó en embriones el gen de una proteína fluorescente. La piel y el pelo de los animales resultantes brillaron de color verde bajo la luz ultravioleta.

A continuación, una serie de titíes transgénicos, muchos de ellos de la mano de la genetista del CIEA Erika Sasaki y del neurocientífico Hideyuki Okano, de la Universidad de Keio en Tokio. El 5 de noviembre, en la reunión de la Sociedad para la Neurociencia en San Diego, sus equipos presentarán actualizaciones sobre dos esfuerzos transgénicos: titíes con mutaciones genéticas que en los humanos están relacionadas con la enfermedad de Parkinson y el trastorno del neurodesarrollo del síndrome de Rett. Los investigadores esperan que al observar el progreso de la enfermedad en un tití mientras analizan su cerebro, puedan sacar a la luz los mecanismos que causan la enfermedad en las personas, y tal vez encontrar y probar nuevas terapias.

La investigación japonesa se adelantó en 2014 con una iniciativa gubernamental de 40.000 millones de yenes (350 millones de dólares) para mapear el cerebro del tití. Pero varios laboratorios estadounidenses tienen ahora primates transgénicos en desarrollo. En 2016, un equipo del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), con Sasaki, creó titíes con células cerebrales que se vuelven fluorescentes cuando se excitan, una posible herramienta para monitorizar la actividad neuronal. Y en abril, el primer tití con una mutación en el gen SHANK3 -implicado en algunos casos de autismo- nació en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) en Cambridge.

Hacer monos transgénicos requiere una gran colonia, en parte porque las hembras implantadas con embriones manipulados no siempre quedan embarazadas. Guoping Feng, que dirige el proyecto del MIT, calcula que el tamaño ideal es de al menos 300 animales, mucho más de lo que puede criar una sola instalación estadounidense. (El grupo de Feng ha ido creando poco a poco una colonia de unos 200.) Cuando los nuevos modelos transgénicos estén ampliamente disponibles -probablemente en los próximos años-, los laboratorios que deseen utilizarlos podrían necesitar también sus propios animales para la cría. Los asistentes a la reunión de esta semana también debatieron formas de mantener la diversidad genética dentro de la población de titíes de Estados Unidos.

Pero el suministro de nuevos titíes es limitado. Un acuerdo internacional restringe la exportación de animales salvajes desde su Brasil natal. Y la importación de animales desde instalaciones de cría en Asia es «muy, muy difícil», dice Feng. La mayoría de las compañías aéreas, ante la presión de los grupos de derechos de los animales, han dejado de transportar animales de investigación.

La resistencia del público a la investigación con primates no humanos está obligando a los investigadores a ir con cuidado. El creciente interés por la investigación con titíes es «preocupante para nosotros», dice Kathleen Conlee, vicepresidenta de asuntos relacionados con la investigación con animales de la Humane Society of the United States. Es especialmente problemático, dice, diseñar genéticamente animales que enfermen.

Pero los científicos no ven sustituto para los primates en algunos estudios. «Cuando se trata de procesos cognitivos y otros comportamientos complejos, algunas cosas simplemente hay que hacerlas en un modelo de primate», dijo Joshua Gordon, director del Instituto Nacional de Salud Mental de los NIH en Bethesda (Maryland), en una reunión de la NASEM celebrada el 4 de octubre sobre primates no humanos modificados genéticamente. El estudio de las enfermedades mentales requiere una comprensión de las estructuras cerebrales que no existen en los roedores, añadió. Pero esa investigación debe tener en cuenta «hasta qué punto los experimentos con primates son aceptables para el público en general», dijo.

El año que viene, la agencia de Gordon tiene previsto anunciar oportunidades de financiación para apoyar una infraestructura centralizada para la investigación con titíes. Aunque los detalles son confusos, la financiación podría traer nuevos titíes, ampliar o establecer colonias de cría, o avanzar en proyectos transgénicos, dijo. El dinero podría proceder de la iniciativa federal Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies o del Blueprint for Neuroscience Research de los NIH.

Mientras tanto, los laboratorios están improvisando. El mes pasado, varios investigadores pusieron en marcha una reserva virtual, a la que las colonias de titíes existentes contribuirán con el 10% de sus animales al año para que los nuevos investigadores los compren o hereden. Se trata de un parche para mantener el impulso en el campo, dice Miller, «porque es una especie de oportunidad única en la carrera».