Desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos
Prescrição de sulfametoxazol e trimetoprim em comprimidos na ausência de uma infecção bacteriana comprovada ou fortemente suspeita ou uma indicação profiláctica é pouco provável de proporcionar benefícios ao paciente e aumenta o risco do desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos.
Deficiência de folato
Sulfametoxazol e trimetoprim devem ser administrados com cautela a pacientes com função renal ou hepática comprometida, àqueles com possível deficiência de folato (por exemplo, idosos, alcoólicos crônicos, pacientes que recebem terapia anticonvulsiva, pacientes com síndrome de má absorção e pacientes em estados de desnutrição) e àqueles com alergias graves ou asma brônquica.
Mudanças hematológicas indicativas de deficiência de ácido fólico podem ocorrer em pacientes idosos ou em pacientes com deficiência de ácido fólico ou insuficiência renal pré-existente. Esses efeitos são reversíveis pela terapia com ácido fólico.
Hemólise
Em indivíduos com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase, pode ocorrer hemólise. Esta reacção está frequentemente relacionada com a dose (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Hipoglicemia
Casos de hipoglicemia em pacientes não diabéticos tratados com sulfametoxazol e trimetoprim são raramente vistos, geralmente ocorrendo após alguns dias de terapia. Pacientes com disfunção renal, doença hepática, desnutrição ou aqueles que recebem altas doses de sulfametoxazol e trimetoprim estão particularmente em risco.
Bolbmetobolismo da fenilalanina
Trimetoprim tem sido notado para prejudicar o metabolismo da fenilalanina, mas isto não é significativo em pacientes fenilcetonúricos com restrição dietética apropriada.
Porfiria e Hipotiroidismo
Como em todos os fármacos que contêm sulfonamidas, é aconselhável cuidado em pacientes com porfiria ou disfunção tireoidiana.
Uso no Tratamento e Profilaxia de Pneumocystis jiroveci Pneumonia em Pacientes com Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA): Os pacientes com AIDS podem não tolerar ou responder ao sulfametoxazol e trimetoprim da mesma forma que os pacientes sem AIDS. A incidência de efeitos colaterais, particularmente erupção cutânea, febre, leucopenia e valores elevados de aminotransferase (transaminase), com sulfametoxazol e trimetoprim em pacientes com AIDS que estão sendo tratados para pneumonia por P. jiroveci tem sido relatada como sendo muito maior em comparação com a incidência normalmente associada com o uso de sulfametoxazol e trimetoprim em pacientes não portadores de AIDS. Os efeitos adversos são geralmente menos graves em pacientes que recebem sulfametoxazol e trimetoprim para profilaxia. Um histórico de leve intolerância ao sulfametoxazol e trimetoprim em pacientes com AIDS não parece prever a intolerância à profilaxia secundária subseqüente. 7 Contudo, se um paciente desenvolver erupção cutânea ou qualquer sinal de reação adversa, a terapia com sulfametoxazol e trimetoprim deve ser reavaliada (ver ADVERTÊNCIAS).
A administração de sulfametoxazol e trimetoprim e leucovorina deve ser evitada com P. jiroveci pneumonia (ver ADVERTÊNCIAS).
Anormalidades eletrolíticas
Dose elevada de trimetoprim, como usado em pacientes com pneumonia por P. jiroveci, induz um aumento progressivo mas reversível das concentrações séricas de potássio em um número substancial de pacientes. Mesmo o tratamento com doses recomendadas pode causar hipercalemia quando a trimetoprim é administrada a pacientes com distúrbios subjacentes do metabolismo do potássio, com insuficiência renal, ou se as drogas conhecidas por induzir hipercalemia são administradas concomitantemente. Nesses pacientes, é necessário um acompanhamento rigoroso do potássio sérico.
Severe e hiponatremia sintomática podem ocorrer em pacientes que recebem sulfametoxazol e trimetoprim, particularmente para o tratamento da pneumonia por P. jiroveci. Avaliação para hiponatremia e correção apropriada é necessária em pacientes sintomáticos para prevenir complicações com risco de vida.
Tratamento duradouro, ingestão adequada de líquidos e débito urinário devem ser assegurados para prevenir a cristalúria. Os pacientes que são “acetiladores lentos” podem ser mais propensos a reações idiossincráticas às sulfonamidas.
Informação para os pacientes: Os pacientes devem ser aconselhados que os medicamentos antibacterianos, incluindo sulfametoxazol e comprimidos de trimetoprim, só devem ser usados para tratar infecções bacterianas. Eles não tratam infecções virais (por exemplo, a constipação comum). Quando os comprimidos de sulfametoxazol e trimetoprim são prescritos para tratar uma infecção bacteriana, os pacientes devem ser informados de que, embora seja comum sentir-se melhor no início do tratamento, o medicamento deve ser tomado exactamente como indicado. Saltar doses ou não completar o curso completo da terapia pode (1) diminuir a eficácia do tratamento imediato e (2) aumentar a probabilidade de as bactérias desenvolverem resistência e não serem tratadas com sulfametoxazol e trimetoprim em comprimidos ou outros medicamentos antibacterianos no futuro.
Os doentes devem ser instruídos a manter uma ingestão adequada de líquidos para prevenir a cristalúria e a formação de cálculos.
Diarreia é um problema comum causado por antibióticos que normalmente termina quando o antibiótico é descontinuado. Às vezes, após iniciar o tratamento com antibióticos, os pacientes podem desenvolver fezes aquosas e com sangue (com ou sem cólicas estomacais e febre) mesmo dois ou mais meses depois de ter tomado a última dose do antibiótico. Se isto ocorrer, os pacientes devem contactar o seu médico o mais rápido possível.
Testes Laboratoriais: Contagens completas de sangue devem ser feitas com frequência em pacientes que recebem sulfametoxazol e trimetoprim; se for observada uma redução significativa na contagem de qualquer elemento sanguíneo formado, sulfametoxazol e trimetoprim devem ser descontinuados. Urinálise com exame microscópico cuidadoso e testes de função renal devem ser realizados durante a terapia, particularmente para aqueles pacientes com função renal comprometida.
Interacções medicamentosas:
Potencial para o sulfametoxazol e trimetoprim para afectar outras drogas
Trimetoprim é um inibidor do CYP2C8 assim como o transportador de OCT2. O sulfametoxazol é um inibidor do CYP2C9. É recomendado cuidado quando o sulfametoxazol e o trimetoprim são co-administrados com drogas que são substratos do CYP2C8 e 2C9 ou OCT2.
Em pacientes idosos recebendo simultaneamente certos diuréticos, principalmente tiazidas, uma incidência aumentada de trombocitopenia com púrpura tem sido relatada.
Tem sido relatado que sulfametoxazol e trimetoprim podem prolongar o tempo de protrombina em pacientes que estão recebendo a warfarina anticoagulante (um substrato de CYP2C9). Esta interação deve ser mantida em mente quando sulfametoxazol e trimetoprim são administrados a pacientes já em terapia anticoagulante, e o tempo de coagulação deve ser reavaliado.
Sulfametoxazol e trimetoprim podem inibir o metabolismo hepático da fenitoína (um substrato de CYP2C9). Sulfametoxazol e trimetoprim, administrados em dose clínica comum, aumentaram a meia-vida da fenitoína em 39% e diminuíram a taxa de depuração metabólica da fenitoína em 27%. Ao administrar estas drogas simultaneamente, deve-se estar alerta para possível efeito excessivo de fenitoína.
Sulfonamidas também podem deslocar o metotrexato de locais de ligação da proteína plasmática e podem competir com o transporte renal do metotrexato, aumentando assim as concentrações livres de metotrexato.
Existem relatos de nefrotoxicidade marcada mas reversível com coadministração de sulfametoxazol e trimetoprim e ciclosporina em receptores de transplante renal.
Níveis sanguíneos de digoxina aumentados podem ocorrer com sulfametoxazol e trimetoprim concomitantes, especialmente em pacientes idosos. Os níveis séricos de digoxina devem ser monitorizados.
Níveis sanguíneos de sulfametoxazol não aumentados podem ocorrer em pacientes que também estão a receber indometacina.
Relatos ocasionais sugerem que pacientes que recebem pirimetamina como profilaxia da malária em doses superiores a 25 mg semanais podem desenvolver anemia megaloblástica se sulfametoxazol e trimetoprim for prescrito.
A eficácia dos antidepressivos tricíclicos pode diminuir quando coadministrados com sulfametoxazol e trimetoprim.
Sulfametoxazol e trimetoprim potenciam o efeito dos hipoglicemiantes orais que são metabolizados por CYP2C8 (por exemplo, pioglitazona, repaglinida e rosiglitazona) ou CYP2C9 (por exemplo, glipizida e glicolida) ou eliminada renalmente via OCT2 (por exemplo, metformina). Pode ser necessária uma monitorização adicional da glicose no sangue.
Na literatura, um único caso de delírio tóxico foi relatado após ingestão concomitante de sulfametoxazol/trimetoprim e amantadina (um substrato de OCT2). Casos de interações com outros substratos OCT2, memantina e metformina, também foram relatados.
Na literatura, três casos de hipercalemia em pacientes idosos foram relatados após a ingestão concomitante de sulfametoxazol/trimetoprim e um inibidor da enzima conversora da angiotensina. 8,9
Interações do Teste Drag/Laboratório: Sulfametoxazol e trimetoprim, especificamente o componente trimetoprim, pode interferir com um ensaio de metotrexato de soro como determinado pela técnica da proteína de ligação competitiva (CBPA) quando uma bactéria dihidrofolate reductase é usada como a proteína de ligação. No entanto, não ocorre interferência se o metotrexato for medido por um ensaio de radioimunoensaio (RIA).
A presença de sulfametoxazol e trimetoprim também pode interferir com o ensaio de reacção alcalina picrato de Jaffé para creatinina, resultando em sobrestimações de cerca de 10% na gama de valores normais.
Carcinogénese, Mutagénese, Imparidade da Fertilidade:
Carcinogénese: O sulfametoxazol não foi carcinogênico quando avaliado em um estudo de 26 semanas de tumorigem em camundongos (Tg-rasH2) na dose de até 400 mg/kg/dia de sulfametoxazol; equivalente a 2,4 vezes a exposição sistêmica humana (na dose diária de 800 mg de sulfametoxazol b.i.d.).
Mutagénese: Os testes bacterianos de mutação reversa in vitro de acordo com o protocolo padrão não foram realizados com sulfametoxazol e trimetoprim em combinação. Um teste de aberração cromossômica in vitro em linfócitos humanos com sulfametoxazol/trimetoprim foi negativo. Os testes in vitro e in vivo em espécies animais, sulfametoxazol/trimetoprim não danificaram os cromossomas. Os ensaios in vivo com micronúcleo foram positivos após a administração oral de sulfametoxazol/trimetoprim. Observações de leucócitos obtidos de pacientes tratados com sulfametoxazol e trimetoprim não revelaram anormalidades cromossômicas.
Sulfametoxazol sozinho foi positivo num ensaio bacteriano de mutação reversa in vitro e ensaios in vitro de micronúcleo usando linfócitos humanos cultivados.
Trimetoprim isolado foi negativo em ensaios bacterianos de mutação reversa in vitro e em ensaios de aberração cromossómica in vitro com células do ovário ou pulmão do Hamster chinês com ou sem activação de S9. Os ensaios in vitro de Comet, micronúcleo e danos cromossómicos utilizando linfócitos humanos em cultura, trimethoprim foram positivos. Em ratos após a administração oral de trimetoprim, não foram registados danos de ADN nos ensaios Comet de fígado, rim, pulmão, baço ou medula óssea.
Impairment of Fertility: Não foram observados efeitos adversos na fertilidade ou desempenho reprodutivo geral em ratos com doses orais tão altas quanto 350 mg/kg/dia de sulfametoxazol mais 70 mg/kg/dia de trimetoprim aproximadamente duas vezes a dose diária recomendada em uma base de superfície corporal.
Pregnância:
Embora não existam estudos grandes e bem controlados sobre o uso de sulfametoxazol e trimetoprim em mulheres grávidas, Brumfitt e Pursell, 10 em um estudo retrospectivo, relataram o resultado de 186 gestações durante as quais a mãe recebeu placebo ou sulfametoxazol e trimetoprim. A incidência de anormalidades congênitas foi de 4,5% (3 de 66) nas que receberam placebo e 3,3% (4 de 120) nas que receberam sulfametoxazol e trimetoprim. Não houve anormalidades nas 10 crianças cujas mães receberam o medicamento durante o primeiro trimestre. Em uma pesquisa separada, Brumfitt e Pursell também não encontraram anormalidades congênitas em 35 crianças cujas mães tinham recebido sulfametoxazol e trimetoprim por via oral no momento da concepção ou pouco tempo depois.
Porque sulfametoxazol e trimetoprim podem interferir no metabolismo do ácido fólico, sulfametoxazol e trimetoprim só devem ser usados durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Efeitos Teratogênicos: Categoria de Gravidez D.
Dados Humanos:
Embora não existam grandes estudos prospectivos e bem controlados em mulheres grávidas e seus bebês, alguns estudos epidemiológicos retrospectivos sugerem uma associação entre a exposição ao sulfametoxazol/trimetoprim no primeiro trimestre com um risco aumentado de malformações congênitas, particularmente defeitos do tubo neural, anormalidades cardiovasculares, defeitos do trato urinário, fissuras orais e pé torto. Esses estudos, entretanto, foram limitados pelo pequeno número de casos expostos e pela falta de ajuste para múltiplas comparações estatísticas e confundidores. Esses estudos são ainda mais limitados por recall, seleção e viés de informação, e por uma generalização limitada de seus achados. Finalmente, as medidas de resultados variaram entre os estudos, limitando as comparações entre estudos. Alternativamente, outros estudos epidemiológicos não detectaram associações estatisticamente significativas entre a exposição ao sulfametoxazol/trimetoprim e malformações específicas.
Dados anímicos:
Em ratos, doses orais de 533 mg/kg de sulfametoxazol ou 200 mg/kg de trimetoprim produziram efeitos teratológicos manifestados principalmente como paladar fendido. Estas doses são aproximadamente 5 e 6 vezes a dose diária total recomendada para o ser humano, com base na área de superfície corporal. Em dois estudos em ratos, nenhuma teratologia foi observada quando 512 mg/kg de sulfametoxazol foi usado em combinação com 128 mg/kg de trimetoprim. Em alguns estudos em coelhos, um aumento global na perda fetal (conceitos mortos e reabsorvidos) foi associado com doses de trimetoprim 6 vezes a dose terapêutica humana baseada na área de superfície corporal.
Efeitos nãoteratogênicos: Ver secção CONTRAINDICAÇÕES.
Mães Enfermeiras: Os níveis de trimetoprim/sulfametoxazol no leite materno são aproximadamente 2% a 5% da dose diária recomendada para bebés com mais de 2 meses de idade. Cuidado deve ser tomado quando sulfametoxazol e trimetoprim são administrados a uma mulher amamentando, especialmente quando amamentando, em jejum, doentes, estressados ou prematurosos, devido ao risco potencial de deslocamento de bilirrubina e kernicterus.
Uso pediátrico: Sulfametoxazol e trimetoprim é contra-indicado para bebés com menos de 2 meses de idade (ver secções INDICAÇÕES e CONTRAINDICAÇÕES).
Uso Geriátrico: Estudos clínicos de sulfametoxazol e trimetoprim não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 ou mais anos de idade para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens.
Existe risco aumentado de reações adversas graves em pacientes idosos, particularmente quando existem condições complicadoras, por exemplo, comprometimento da função renal e/ou hepática, possível deficiência de folato, ou uso concomitante de outros medicamentos. Reacções cutâneas graves, supressão generalizada da medula óssea (ver secções AVISOS e REACÇÕES ADVERSAS), uma diminuição específica das plaquetas (com ou sem púrpura) e hipercalemia são as reacções adversas graves mais frequentemente relatadas em doentes idosos. Nos que recebem simultaneamente certos diuréticos, principalmente tiazidas, tem sido relatada uma maior incidência de trombocitopenia com púrpura. O aumento dos níveis sanguíneos de digoxina pode ocorrer com terapia concomitante com sulfametoxazol e trimetoprim, especialmente em pacientes idosos. Os níveis séricos de digoxina devem ser monitorizados. Alterações hematológicas indicativas de deficiência de ácido fólico podem ocorrer em pacientes idosos. Estes efeitos são reversíveis pela terapia com ácido folínico. Devem ser feitos ajustes de dosagem apropriados para pacientes com função renal comprometida e a duração do uso deve ser a mais curta possível para minimizar riscos de reações indesejáveis (ver seção DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). O componente trimetoprim do sulfametoxazol e trimetoprim pode causar hipercalemia quando administrado a pacientes com distúrbios subjacentes do metabolismo do potássio, com insuficiência renal ou quando administrado concomitantemente com drogas conhecidas por induzir hipercalemia, como inibidores da enzima conversora da angiotensina. Nestes pacientes é necessária uma estreita monitorização do potássio sérico. A descontinuação do tratamento com sulfametoxazol e trimetoprim é recomendada para ajudar a baixar os níveis séricos de potássio. Os comprimidos de sulfametoxazol e trimetoprim contêm 1,8 mg de sódio (0,08 mEq) de sódio por comprimido. Sulfametoxazol e Trimetoprim comprimidos contêm 3,6 mg de sódio (0,16 mEq) por comprimido.
Parâmetros farmacocinéticos para sulfametoxazol foram similares para sujeitos geriátricos e sujeitos adultos mais jovens. A concentração sérica máxima média de trimetoprim foi maior e a clearance renal média de trimetoprim foi menor em sujeitos geriátricos em comparação com sujeitos mais jovens (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA: Farmacocinética Geriátrica).