El metabolismo, la distribución y la eliminación de los medicamentos pueden producirse a través de una serie de vías en las que puede intervenir el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP) (metabolismo de fase I), enzimas conjugadoras como la sulfatación y la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT; metabolismo de fase II), y transportadores de membrana celular de afluencia/eflujo.(1-3) Además, ahora se sabe que muchos medicamentos pueden estar influenciados por una combinación de estas vías, influyendo así en sus perfiles de seguridad y eficacia, así como en los perfiles farmacocinéticos de otros medicamentos. Para complicar aún más las cosas, se sabe que todas estas vías están sujetas a polimorfismos genéticos, que pueden contribuir a las diferencias en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de un medicamento concreto. Es importante que el clínico reconozca y aprecie la contribución de estas vías para la correcta implementación de la farmacoterapia en la práctica clínica.
En lo que respecta al metabolismo de un medicamento, el sistema enzimático CYP450 es el que más contribuye, siendo el CYP3A4 la enzima más común utilizada en el metabolismo de muchos medicamentos.(1-3) El segundo mayor contribuyente al metabolismo de los medicamentos se produce a través de las enzimas UGT.(3) En la actualidad se conocen diferentes enzimas UGT que contribuyen al metabolismo de fase II de muchos de los medicamentos más prescritos en la práctica clínica. Afortunadamente, el número y el grado de importancia de las interacciones farmacológicas asociadas a las enzimas UGT no son tan problemáticas en comparación con las que dependen del sistema enzimático CYP450.3 De las once enzimas UGT, la UGT2B7 parece contribuir al metabolismo del mayor número de medicamentos. La presencia de la UGT2B7 es similar a la de otras enzimas del metabolismo de los medicamentos e incluye el intestino, el hígado y el riñón. Tras el UGT2B7 en el número de medicamentos que son sustratos, están el UGT1A1, el UGT1A9 y el UGT1A4. El UGT2B7 es utilizado por hasta el 35% de los medicamentos en el mercado, seguido por el UGT1A4 que fue utilizado por el 20% y el UGT1A1 por el 15%.(3)
Por lo tanto, independientemente de la perspectiva de la evaluación del sistema enzimático UGT en el metabolismo de los medicamentos, el UGT2B7 sigue siendo uno de los mayores contribuyentes del metabolismo de los medicamentos que los médicos probablemente prescribirán, dispensarán y/o administrarán a sus pacientes. De hecho, es la inhibición de UGT2B7 por el ácido valproico la que contribuye a las erupciones cutáneas que amenazan la vida cuando se coadministra con el anticonvulsivo lamotrigina (Lamictal).4 Dado que la lamotrigina no tiene muchas otras vías metabólicas por las que pasar, esta interacción farmacológica con el ácido valproico puede comprometer significativamente la seguridad del paciente. Otro ejemplo de interacción farmacológica clínicamente relevante es la que se produce con el UGT1A1, donde los inhibidores conocidos del UGT1A1 (como el atazanavir, el gemfibrozilo y el indinavir) podrían poner al paciente que toma irinotecán en un riesgo significativo de supresión de la médula ósea, ya que el irinotecán depende en gran medida del UGT1A1 para su metabolismo.(5-7)
Muchos medicamentos tienen otras enzimas UGT para su metabolismo, así como el uso de enzimas CYP450 y/o transportadores, la inhibición de una enzima UGT por sí sola no suele dar lugar a interacciones farmacológicas clínicamente relevantes para algunos medicamentos.(3) Esto no significa que las interacciones farmacológicas o los efectos adversos de los medicamentos no estén asociados a las enzimas UGT. Los ejemplos anteriores muestran claramente que su influencia puede ser clínicamente significativa.