En la búsqueda de tratamientos para el COVID-19, muchos investigadores están centrando su atención en una proteína específica que permite al virus infectar las células humanas. Denominada «receptor» de la enzima convertidora de angiotensina 2 o ACE2, la proteína proporciona el punto de entrada para que el coronavirus se enganche e infecte una amplia gama de células humanas. Podría ser esto fundamental en la forma de tratar esta enfermedad?
Somos científicos con experiencia en farmacología, biología molecular y bioquímica, con un fuerte compromiso para aplicar estas habilidades al descubrimiento de nuevas terapias para la enfermedad humana. En particular, los tres autores tienen experiencia en el estudio de la señalización de la angiotensina en varios contextos de enfermedad, una vía bioquímica que parece ser central en COVID-19. He aquí algunas de las cuestiones clave para entender por qué hay tanto interés en esta proteína.
- ¿Qué es el receptor ACE2?
- ¿En qué parte del cuerpo se encuentra?
- ¿Cuál es la función normal de la ECA2 en el organismo?
- ¿Todo el mundo tiene la misma cantidad de ACE2 en sus células?
- ¿La cantidad de receptores determina que alguien enferme más o menos?
- ¿Qué órganos resultan más dañados por el SARS-CoV-2?
- ¿Qué son los inhibidores de la ECA? ¿Son un posible tratamiento o profiláctico para el SARS-CoV-2?
- Un nuevo ensayo clínico prueba un inhibidor de la ECA contra el SARS-CoV-2
¿Qué es el receptor ACE2?
ACE2 es una proteína que se encuentra en la superficie de muchos tipos de células. Es una enzima que genera pequeñas proteínas -al cortar la proteína más grande angiotensinógeno- que luego pasan a regular funciones en la célula.
Utilizando la proteína en forma de espiga de su superficie, el virus SARS-CoV-2 se une a la ACE2 -como una llave que se inserta en una cerradura- antes de entrar e infectar las células. Por lo tanto, ACE2 actúa como una puerta celular – un receptor – para el virus que causa COVID-19.
¿En qué parte del cuerpo se encuentra?
La ACE2 está presente en muchos tipos de células y tejidos, incluidos los pulmones, el corazón, los vasos sanguíneos, los riñones, el hígado y el tracto gastrointestinal. Está presente en las células epiteliales, que revisten ciertos tejidos y crean barreras protectoras.
El intercambio de oxígeno y dióxido de carbono entre los pulmones y los vasos sanguíneos se produce a través de este revestimiento epitelial en el pulmón. La ACE2 está presente en el epitelio de la nariz, la boca y los pulmones. En los pulmones, la ECA2 es muy abundante en los neumocitos de tipo 2, un importante tipo de célula presente en las cámaras del pulmón denominadas alvéolos, donde se absorbe el oxígeno y se libera el dióxido de carbono de desecho.
¿Cuál es la función normal de la ECA2 en el organismo?
ACE2 es un elemento vital en una vía bioquímica fundamental para regular procesos como la presión arterial, la cicatrización de heridas y la inflamación, denominada vía del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS).
La ECA2 ayuda a modular las numerosas actividades de una proteína denominada angiotensina II (ANG II) que aumenta la presión arterial y la inflamación, incrementando los daños en los revestimientos de los vasos sanguíneos y diversos tipos de lesiones tisulares. La ECA2 convierte la ANG II en otras moléculas que contrarrestan los efectos de la ANG II.
De mayor relevancia para la COVID-19, la ANG II puede aumentar la inflamación y la muerte de las células en los alvéolos que son críticos para llevar oxígeno al cuerpo; estos efectos dañinos de la ANG II son reducidos por la ACE2.
Cuando el virus del SARS-CoV-2 se une a la ACE2, impide que ésta realice su función normal de regular la señalización de la ANG II. Así, la acción de la ACE2 se «inhibe», eliminando los frenos de la señalización de la ANG II y haciendo que haya más ANG II disponible para dañar los tejidos. Esta «disminución de los frenos» probablemente contribuye a la lesión, especialmente a los pulmones y el corazón, en pacientes COVID-19.
¿Todo el mundo tiene la misma cantidad de ACE2 en sus células?
No. ACE2 está presente en todas las personas pero la cantidad puede variar entre individuos y en diferentes tejidos y células. Algunas evidencias sugieren que la ACE2 puede ser mayor en pacientes con hipertensión, diabetes y enfermedades coronarias. Los estudios han descubierto que la falta de ACE2 (en ratones) está asociada a una grave lesión tisular en el corazón, los pulmones y otros tipos de tejidos.
¿La cantidad de receptores determina que alguien enferme más o menos?
Esto no está claro. El virus SARS-CoV-2 requiere ACE2 para infectar las células, pero no se conoce bien la relación precisa entre los niveles de ACE2, la infectividad viral y la gravedad de la infección.
Aún así, aparte de su capacidad para unirse al virus SARS-CoV-2, ACE2 tiene efectos protectores contra las lesiones tisulares, al mitigar los efectos patológicos de ANG II.
Cuando la cantidad de ACE2 se reduce porque el virus está ocupando el receptor, los individuos pueden ser más susceptibles a la enfermedad grave por COVID-19. Esto se debe a que hay suficiente ACE2 disponible para facilitar la entrada del virus, pero la disminución de ACE2 disponible contribuye a una mayor lesión mediada por ANG II. En particular, la reducción de la ECA2 aumentará la susceptibilidad a la inflamación, la muerte celular y la insuficiencia de órganos, especialmente en el corazón y el pulmón.
¿Qué órganos resultan más dañados por el SARS-CoV-2?
Los pulmones son el principal lugar de lesión por la infección del SARS-CoV-2, que causa la COVID-19. El virus llega a los pulmones tras entrar por la nariz o la boca.
La ECA II impulsa la lesión pulmonar. Si hay una disminución de la actividad de la ACE2 (porque el virus se está uniendo a ella), entonces la ACE2 no puede descomponer la proteína ANG II, lo que significa que hay más de ella para causar inflamación y daño en el cuerpo.
El virus también afecta a otros tejidos que expresan ACE2, incluido el corazón, donde pueden producirse daños e inflamación (miocarditis). Los riñones, el hígado y el tracto digestivo también pueden sufrir lesiones. Los vasos sanguíneos también pueden ser un sitio de daño.
En un reciente trabajo de investigación, argumentamos que un factor clave que determina la gravedad del daño en pacientes con COVID-19 es la actividad anormalmente alta de ANG II.
¿Qué son los inhibidores de la ECA? ¿Son un posible tratamiento o profiláctico para el SARS-CoV-2?
La enzima convertidora de angiotensina (ECA, también conocida como ECA1) es otra proteína, que también se encuentra en tejidos como el pulmón y el corazón, donde está presente la ECA2. Los fármacos que inhiben la acción de la ECA1 se denominan inhibidores de la ECA. Ejemplos de estos fármacos son el ramipril, el lisinopril y el enalapril. Estos fármacos bloquean la acción de la ECA1 pero no la de la ECA2. La ECA1 impulsa la producción de ANG II. En efecto, la ECA1 y la ECA2 tienen una relación «yin-yang»; la ECA1 aumenta la cantidad de ANG II, mientras que la ECA2 reduce la ANG II.
Al inhibir la ECA1, los inhibidores de la ECA reducen los niveles de ANG II y su capacidad para aumentar la presión arterial y la lesión tisular. Los inhibidores de la ECA se prescriben habitualmente a pacientes con hipertensión, insuficiencia cardíaca y enfermedad renal.
Otra clase de fármacos comúnmente prescritos, los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB, por ejemplo, losartán, valsartán, etc.) tienen efectos similares a los inhibidores de la ECA y también pueden ser útiles en el tratamiento de la COVID-19.
La evidencia de un efecto protector de los inhibidores de la ECA y de los bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes con COVID-19 se mostró en un trabajo reciente del que es coautor uno de nosotros, el Dr. Loomba.
No existe ninguna evidencia que sugiera el uso profiláctico de estos fármacos; no aconsejamos a los lectores que tomen estos fármacos con la esperanza de que prevengan la COVID-19. Deseamos hacer hincapié en que los pacientes sólo deben tomar estos fármacos según las indicaciones de su proveedor de atención médica.
Un nuevo ensayo clínico prueba un inhibidor de la ECA contra el SARS-CoV-2
En colaboración con un grupo multidisciplinar de investigadores, el Dr. Loomba ha iniciado un ensayo clínico multicéntrico (aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo) para examinar la eficacia del ramipril -un inhibidor de la ECA- en comparación con un placebo para reducir la mortalidad, el ingreso en la UCI o la necesidad de ventilación mecánica en pacientes con COVID-19.