Resumen
Comprender la heterogeneidad de los tumores puede ser la próxima gran búsqueda en la ciencia del cáncer, ya que las diferencias entre las células de un tumor pueden tener importantes consecuencias en la forma de diagnosticar y tratar los cánceres.
El cáncer de cada persona se desarrolla y crece a su manera y es único en cuanto a las terapias a las que es sensible. En el Memorial Sloan Kettering y en otros centros de investigación de todo el mundo, se está tratando de caracterizar las variaciones moleculares entre los tumores -conocidas como heterogeneidad intertumoral- y ofrecer tratamientos individualizados a más pacientes. Sólo eso ya es una tarea ingente.
Y, sin embargo, según algunos científicos, entender cómo difiere el tumor de una persona del de otra puede no ser suficiente. Entre esos investigadores se encuentra el biólogo del Memorial Sloan Kettering Scott W. Lowe, que preside el Programa de Biología y Genética del Cáncer y el Centro de Investigación del Cáncer Geoffrey Beene. Piensa que la próxima gran búsqueda en la ciencia del cáncer será profundizar cada vez más en la genética y la biología de las enfermedades individuales de los pacientes y explorar las variaciones entre las subpoblaciones de células tumorales.
«Cada vez somos más conscientes del problema de la heterogeneidad intratumoral, el hecho de que las células tumorales de una persona pueden variar dependiendo del lugar del cuerpo en el que se encuentren», afirma. «Incluso dentro del mismo tumor del mismo paciente, las células tumorales pueden ser sutilmente o incluso dramáticamente diferentes. Y este tipo de heterogeneidad puede tener implicaciones muy importantes».
Por qué es importante
Una de las implicaciones es que se necesitarán herramientas más sofisticadas para caracterizar los cánceres de los pacientes y guiar su tratamiento. El examen patológico de los tumores suele basarse en la biopsia con aguja, un procedimiento en el que se extraen pequeñas muestras de células de un tumor para su análisis. Sin embargo, si los médicos se enfrentan a un cáncer muy heterogéneo, la diminuta fracción de células de la biopsia puede no ser representativa de toda la masa tumoral, lo que significa que podrían pasarse por alto características importantes de la enfermedad.
«Un tratamiento potencialmente eficaz podría pasarse por alto porque el indicador de ese fármaco no se encontró en la biopsia», explica el Dr. Lowe. «O, a la inversa, podría elegirse el fármaco equivocado si una biopsia revela la presencia de un indicador que en realidad no es tan frecuente en el tumor».
La heterogeneidad intratumoral también puede explicar, al menos en parte, por qué algunos pacientes que inicialmente responden bien a un fármaco contra el cáncer acaban recayendo, a menudo con nuevos tumores que ya no responden a la terapia. Cuanto mayor sea la diversidad de células dentro de un tumor, mayor será el riesgo de que una célula ocasional sea capaz de adaptarse al tipo de estrés que impone un fármaco. Si esa célula pasa a multiplicarse y a sembrar un nuevo crecimiento canceroso, puede producir potencialmente un tumor resistente a los fármacos.
Un campo turbio
Hagamos una pausa para pensar en la asombrosa complejidad de los tumores. Dado que el cáncer de cada persona es diferente y que la enfermedad de una persona en sí misma puede ser un microcosmos de subtipos de cáncer, no es de extrañar que muchos tumores sigan siendo difíciles de controlar incluso después de décadas de intensa investigación.
«Lo que estamos aprendiendo es un poco desalentador, en cierto sentido», dice el Dr. Lowe. «Hace tiempo que sabemos que existen variaciones dentro de los tumores, pero la profundidad de la heterogeneidad intratumoral no se puso de manifiesto hasta hace poco, cuando se dispuso de nuevas tecnologías que nos permiten acotar realmente las células tumorales individuales y estudiar sus cambios génicos».
Aún así, sigue siendo optimista. «Ahora que hay una mayor concienciación sobre el problema, y que estamos construyendo las herramientas y los recursos para afrontarlo, habrá una enorme oportunidad de llegar por fin a algunas de las cuestiones más apremiantes del cáncer, como entender por qué fallan algunos fármacos y qué podemos hacer para prevenirlo».
Nuevas ideas para la terapia
De hecho, la investigación en el laboratorio del Dr. Lowe ya ha descubierto nuevos aspectos de la heterogeneidad intratumoral que potencialmente podrían informar sobre el tratamiento. Por ejemplo, muchos estudios sobre el problema se han centrado en identificar las diferencias genéticas entre las células tumorales de una persona. Pero en un informe reciente publicado en Nature, el Dr. Lowe y sus colaboradores demostraron que la heterogeneidad no siempre es genética.
Trabajando en modelos de ratón de leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA), un tipo de cáncer de la sangre a menudo agresivo, los investigadores descubrieron que las células tumorales, incluso las genéticamente idénticas, pueden comportarse de forma diferente dependiendo del lugar del cuerpo en el que se encuentren. Esto se debe a que la capacidad de las células para crecer y sobrevivir está influenciada por el microambiente tisular, es decir, los tejidos, células y moléculas no cancerosas que existen cerca del tumor.
Los hallazgos podrían tener implicaciones en la forma en que los tumores de LLA de células T en diferentes lugares del cuerpo responden a los inhibidores de la PI3-cinasa, una nueva clase de fármacos que está entrando en los ensayos clínicos para la enfermedad. «Es posible que estos fármacos sean eficaces contra los tumores en algunas zonas del cuerpo pero no en otras, dependiendo de las diferencias en el entorno local», señala el Dr. Lowe.
La buena noticia, añade, es que otros fármacos actualmente en desarrollo actúan dirigiéndose a las células o moléculas del entorno del tumor, impidiendo que estos factores favorezcan su crecimiento. Los científicos esperan que en el futuro sea posible erradicar algunos tumores difíciles de tratar combinando fármacos como los inhibidores de la PI3-cinasa, que actúan sobre las células tumorales, con fármacos que actúan sobre el microambiente del tumor.
Pero el Dr. Lowe subraya que se necesita mucha más investigación. «Es mucho lo que aún desconocemos sobre la biología de los tumores y su microentorno», afirma, «y apenas estamos empezando a comprender las implicaciones clínicas de la heterogeneidad de los tumores y cómo afrontarlas».