Discusión
Los neoplasias neuroendocrinas de grado 3 son tumores muy raros con una incidencia de 2-1 000 000 habitantes al año (Ahlman et al. 2008, Yao et al. 2008). Representan sólo el 5-10% de las neoplasias neuroendocrinas (Nilsson et al. 2006, Bettini et al. 2008). Esta serie es la primera que sugiere una potencial eficacia del régimen FOLFIRI como quimioterapia de segunda línea en pacientes con neoplasias digestivas de grado 3. En este estudio retrospectivo monocéntrico, se obtuvo una tasa de OR en el 31% de los pacientes, y la tasa de control de la enfermedad fue del 62%. La mediana de la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global fueron de 4 y 18 meses respectivamente. Se consideró que una proporción relativamente alta de pacientes (32%, n=6) tenía un primario hepático, tal y como habían descrito previamente Hainsworth et al. (2006) Esto puede deberse a la necesidad de comenzar la quimioterapia rápidamente sin una búsqueda exhaustiva del tumor primario.
La quimioterapia de primera línea con etopósido-cisplatino es el régimen estándar para los CNE de grado 3, sin embargo, faltan datos sobre tratamientos de segunda línea potencialmente eficaces (Nilsson et al. 2006, Ahlman et al. 2008, Strosberg et al. 2010). Se demostró la eficacia del irinotecán en el cáncer colorrectal con dos toxicidades limitantes de la dosis, la diarrea tardía y la neutropenia febril (Cunningham et al. 1998, Rougier et al. 1998). Este fármaco tiene dos vías metabólicas principales que tienen lugar predominantemente en el hígado; la administración a pacientes con disfunción hepática sigue siendo un problema y se ha demostrado que el nivel de bilirrubina total predice la probabilidad de neutropenia grave (Mathijssen et al. 2001, Raymond et al. 2002). Por el contrario, los regímenes basados en irinotecán o topotecán han demostrado su eficacia en el cáncer de pulmón, especialmente en el cáncer de pulmón de células pequeñas, que comparte algunas similitudes con los PEDC. Cabe destacar que en un gran ensayo aleatorio realizado en 154 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas extenso, el irinotecán y el cisplatino proporcionaron una mayor tasa de supervivencia global en comparación con el etopósido y el cisplatino (Langer 2001a, Noda et al. 2002). Además, el topotecán intravenoso es actualmente el agente de segunda línea de elección en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas (O’Brien et al. 2007). En una serie francesa de 20 pacientes con NETs pancreáticos malignos bien diferenciados tratados en primera línea, el régimen FOLFIRI no mostró una actividad antitumoral importante como tratamiento de primera línea, con una tasa de control tumoral del 75% a los 6 meses y sólo una OR (Brixi-Benmansour et al. 2011). En nuestro estudio, 20 de los 39 pacientes no fueron elegibles para el régimen FOLFIRI como terapia de segunda línea debido al mal estado general o a la colestasis severa por afectación hepática importante. Estas dos contraindicaciones no son raras en los pacientes con ECN digestivo de grado 3 debido a la agresividad de la enfermedad. Asimismo, esto explica la necesidad de reducir la dosis en la primera infusión de irinotecán en cinco de los 19 pacientes.
La supervivencia global media de toda nuestra población (14 meses) está en consonancia con los informes anteriores sobre la eficacia de la combinación de etopósido y platino (Moertel et al. 1991, Mitry et al. 1999). En nuestra serie, la supervivencia global en los pacientes no elegibles para FOLFIRI fue corta (6,8 meses) debido a la gravedad de la enfermedad que impedía la administración de una terapia de segunda línea. En cambio, la supervivencia global de los pacientes tratados con FOLFIRI fue definitivamente alentadora (18 meses). Sin embargo, la discrepancia entre este resultado y la corta supervivencia libre de progresión (4 meses) podría parecer algo sorprendente. Una hipótesis es que tras la retirada de FOLFIRI en caso de progresión, muchos pacientes permanecen en condiciones aceptables y pueden beneficiarse de un tratamiento antitumoral posterior. Por lo demás, es probable que estos pacientes tengan una historia natural favorable y un crecimiento tumoral lento.
Seis de los 19 pacientes que pudieron recibir el régimen FOLFIRI experimentaron OR (tasa: 31%) y seis tuvieron SD (tasa: 31%). La tasa de control de la enfermedad (62%) parecía ser prometedora sabiendo que los pacientes con este tipo de tumor suelen experimentar un rápido deterioro del estado general tras el fracaso de la quimioterapia de primera línea. Además, siete pacientes lograron una OR o SD (tasa de control de la enfermedad del 57%) mientras tenían progresión tumoral bajo la combinación de etopósido y platino.
Recientemente, se informaron resultados prometedores utilizando quimioterapia basada en temozolomida (sola o en combinación con capecitabina±bevacizumab) como segunda línea en 25 pacientes con CNE de grado 3 (Welin et al. 2011). La tasa de respuesta fue bastante similar a la observada en nuestro estudio, con una respuesta completa y siete respuestas parciales (tasa de respuesta global del 33%) y una mediana de supervivencia libre de progresión de 6 meses. La mediana de supervivencia desde el diagnóstico inicial fue de 22 meses (22-42). Es posible que este mejor resultado se deba a una selección de pacientes en buen estado. Además, 14 de estos 25 pacientes tenían un SRS positivo y 12 tenían una ECN de grado 3 con un índice Ki-67 entre el 21 y el 30%. Estas dos características suelen asociarse a un mejor pronóstico (Welin et al. 2011). En nuestra serie, entre los 19 pacientes tratados en segunda línea, 13 pacientes tenían un índice Ki-67 >30% (68%), cinco (26%) tenían un estado de rendimiento ECOG de 2, y sólo dos SRS fueron positivos entre los 10 realizados.
Los principales efectos secundarios fueron neutropenia y diarrea (grados 3-4, 32%) similares a los pacientes con cáncer colorrectal que recibieron FOLFIRI (Cunningham et al. 1998, Rougier et al. 1998). Aunque no hubo ninguna muerte tóxica en nuestra serie, se requiere un manejo cuidadoso de estas toxicidades con la adaptación de la dosis y/o el uso fácil de G-CSF. Sólo un paciente suspendió este régimen debido a neutropenia recurrente de grado 3-4.
Nuestro estudio es el primer informe sobre la actividad antitumoral y la viabilidad de la administración del régimen FOLFIRI como quimioterapia de segunda línea en pacientes con ECN de grado 3 y un estado general aceptable sin colestasis grave. Desde la presentación de estos resultados, las directrices francesas han integrado este régimen como opción tras el fracaso de la combinación etopósido-platino (http://www.snfge.asso.fr). El régimen FOLFIRI debe probarse ahora en un ensayo multicéntrico prospectivo.