Abordarea limfocitozei

Abordarea limfocitozei

Ce trebuie să știe fiecare medic despre limfocitoză:

Limfocitele sunt celule albe din sânge care servesc în principal ca sistem imunitar adaptativ al organismului și asigură imunitatea umorală sau mediată celular împotriva unei varietăți de agenți patogeni bacterieni, virali sau de altă natură. Ele sunt alcătuite în principal din celule T, B și celule ucigașe naturale (NK), iar organismul menține în mod obișnuit numărul absolut de limfocite (ALC) într-un interval de mai puțin de 4.000 de limfocite pe uL. Creșterea numărului de limfocite peste acest nivel se datorează cel mai frecvent unei limfocitoze reactive, răspunsul normal al organismului la o infecție acută sau la o stare inflamatorie.

Mecanismele care duc la creșterea numărului de limfocite circulante includ creșterea producției de limfocite, eliberarea în sânge a limfocitelor deja formate sau scăderea clearance-ului limfocitelor din sânge. O etiologie mai puțin frecventă a unui număr crescut de limfocite este limfocitoza malignă, în care numărul de limfocite devine ridicat din cauza unei afecțiuni limfoproliferative acute sau cronice.

Un număr crescut de limfocite este puțin probabil să provoace singur daune. Prin urmare, este esențial să se ia timp pentru a identifica cauza de bază, deoarece tratamentul va fi substanțial diferit între cauzele reactive și cele maligne. De exemplu, limfocitoza reactivă datorată unei infecții virale, cum ar fi în mononucleoza infecțioasă, nu necesită niciun tratament specific în afară de îngrijirea de susținere. În schimb, leucemia limfoblastică acută (LLA) se poate prezenta cu un număr ridicat de limfoblaste care poate fi ușor confundat cu o limfocitoză. Recunoașterea unui număr crescut de globule albe care se datorează LLA este importantă, deoarece această boală necesită un tratament expeditiv cu chimioterapie intensivă.

Alte cauze de limfocitoză malignă, cum ar fi leucemia limfocitară cronică (LLC), prezintă o gamă largă de comportament clinic și pot necesita sau nu un tratament expeditiv în funcție de o varietate de factori clinici și de laborator. Cu toate acestea, cel mai adesea, tulburările limfoproliferative cronice nu necesită terapie urgentă.

Ce caracteristici ale prezentării mă vor ghida spre posibilele cauze și următoarele etape de tratament:

Chiar și cu un număr foarte ridicat de limfocite, este neobișnuit ca pacienții să dezvolte leucoză sau alte semne și simptome direct atribuibile limfocitozei. Cu toate acestea, semnele și simptomele care rezultă din afecțiunea responsabilă de numărul ridicat de limfocite pot fi indicii importante pentru a ajuta la identificarea etiologiei subiacente. De exemplu, un pacient tânăr cu limfocitoză în contextul febrei, faringitei, oboselii și splenomegaliei ar ridica semne de întrebare cu privire la mononucleoza infecțioasă. În schimb, un pacient mai în vârstă cu limfocitoză în contextul limfadenopatiei, anemiei și trombocitopeniei ar trezi suspiciunea pentru LLC.

Cursul în timp al limfocitozei poate fi un factor cheie de discriminare între diferite etiologii. În general, limfocitoza datorată unei etiologii infecțioase, cum ar fi mononucleoza, va crește rapid și va atinge un vârf în a doua sau a treia săptămână de boală. Deși poate persista până la 2 luni, limfocitoza reactivă este, în general, autolimitată. Limfocitoza malignă se poate dezvolta acut sau mai treptat și, deși poate crește și descrește, nu are tendința de a se rezolva fără un tratament specific. Rata de modificare a numărului de limfocite poate influența deciziile de tratament. De exemplu, un timp de dublare a limfocitelor mai mic de 6 luni este un considerent important pentru a decide când trebuie inițiat tratamentul LLC.

Morfologia limfocitelor, evaluată pe frotiul de sânge periferic, poate fi, de asemenea, un indiciu important în ceea ce privește posibila cauză a limfocitozei. De exemplu, limfocitele atipice cu citoplasmă generoasă și nuclei excentrici sunt adesea observate în mononucleoza infecțioasă. Limfocitele mici, cu aspect matur, cu citoplasmă rară, însoțite de limfocite deteriorate („smudge cells”) sunt observate în LLC. Un număr ridicat de globule albe din sânge datorat LLA poate prezenta eterogenitate în ceea ce privește dimensiunea celulelor maligne, celulele mai mici fiind ușor de confundat cu limfocitele. Prezența limfoblastelor mari cu nucleoli proeminenți și citoplasmă albastră palidă sugerează LLA și nu o limfocitoză adevărată.

Ce studii de laborator ar trebui să comandați pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului și cum ar trebui să interpretați rezultatele?

Ar trebui comandată o hemogramă completă cu diferențial manual pentru a cuantifica cu exactitate numărul total de globule albe (WBC) și numărul absolut de limfocite (ALC). ALC se calculează prin înmulțirea numărului total de WBC cu procentul de limfocite și împărțirea la 100 (ALC = WBC x ). În cazul pacienților la care se suspectează o limfocitoză reactivă, trebuie efectuat un bilanț infecțios complet. Aceasta poate include testul anticorpilor heterofili (sau monospot), testarea anticorpilor fluorescenți direcți virali pentru gripă, RSV (virusul sincițial respirator) și alte virusuri comune, testarea HIV și culturi de sânge și de gât.

La pacienții imunocompromiși, sângele periferic poate fi trimis pentru teste PCR (reacția în lanț a polimerazei) virale pentru a exclude EBV (virusul Epstein-Barr), CMV (citomegalovirus), HSV (virusul herpes simplex), HHV (virusul herpetic uman)-8 și adenovirus. În cazul în care acest bilanț este negativ sau dacă se suspectează o etiologie malignă, trebuie efectuată citometria în flux a sângelui periferic pentru a exclude o tulburare limfoproliferativă. În general, citometria în flux este definitivă pentru detectarea blastelor sau a tulburărilor cu celule B, deși trebuie remarcat faptul că tulburările cu celule T pot fi uneori dificil de caracterizat prin citometrie în flux. În cazul în care diagnosticul rămâne sub semnul întrebării, determinarea clonalității limfocitelor poate fi utilă. De exemplu, identificarea rearanjării clonale a genelor imunoglobulinelor, așa cum se observă în leucemiile/limfoamele cu celule B, sau a rearanjării clonale a receptorilor de celule T în leucemiile/limfoamele cu celule T poate ajuta la solidificarea diagnosticului.

Clanțurile ușoare libere din ser, dacă sunt ridicate și înclinate spre kappa sau lambda, pot furniza, de asemenea, dovezi pentru clonalitatea limfocitelor. În plus, se poate efectua citogenetica FISH (hibridizare in situ fluorescentă) pe sângele periferic pentru a evalua markerii tipici ai unei tulburări limfoproliferative. De exemplu, un caz cu rezultate de citometrie în flux care sunt atipice, dar compatibile cu LLC, poate prezenta del 13q14, ceea ce ar susține și mai mult diagnosticul de LLC. În cazul în care studiile de mai sus rămân neconcludente, un aspirat de măduvă osoasă și o biopsie nucleară pot fi indicate pentru a exclude mai definitiv o etiologie malignă a limfocitozei.

Ce afecțiuni pot sta la baza limfocitozei:

Limfocitoză reactivă

• Infecțioasă

– Mononucleoză infecțioasă (cel mai frecvent datorată EBV, mai rar CMV, infecție primară cu HIV-1, adenovirus sau HHV-6).

– Limfocitoza infecțioasă (de obicei la copii, poate fi extremă, cu un număr de WBC ocazional mai mare de 100.000, considerată a fi datorată enterovirusurilor, asociată și cu o ușoară eozinofilie).

– Alte boli virale (rujeolă, oreion, rubeolă, hepatită, gripă, varicelă, HTLV-1 ).

– Infecție bacteriană (bine descrisă cu Bordetella pertussis, Bartonella henselae , tuberculoză).

– Boli parazitare (babesioza determină de obicei limfocite atipice cu număr normal de globule roșii, toxoplasmoza poate determina limfocite atipice cu număr crescut de limfocite).

• Nu infecțioase

– Limfocitoza indusă de stres (întâlnită în traumatisme, unde poate conferi un prognostic nefavorabil, întâlnită și după convulsii, urgențe cardiace, crize de seceră).

– Limfocitoza policlonală persistentă cu celule B (în general femei fumătoare de vârstă mijlocie, asociată cu HLA-DR7).

– Reacții de hipersensibilitate (de exemplu, legate de medicamente, cum ar fi cu fenitoină, boala serică).

– Limfocitoză cronică cu celule NK (poate fi asociată cu anemie și neutropenie).

– Post-splenectomie (morfologia tinde să fie limfocite cu granulație mare, de obicei persistă ani de zile).

– Diverse (boală inflamatorie intestinală, vasculită, tirotoxicoză, boala Addison).

Limfocitoză malignă

• Leucemie limfocitară cronică (LLC)

– Cea mai frecventă leucemie în rândul adulților din țările occidentale, numărul absolut de celule B trebuie să fie mai mare de 5.000 per uL și are de obicei un fenotip pozitiv pentru CD19, CD5, CD23, CD20 (dim) și fie kappa sau lambda (dim).

• Leucemie limfocitară (PLL)

– Poate fi derivată din celule B sau T. B-PLL poate evolua din CLL sau se poate prezenta de novo. T-PLL are un prognostic deosebit de slab.

• Limfocitoza monoclonală cu celule B (MBL)

– O afecțiune premalignă cu un fenotip identic cu LLC și anomalii cromozomiale similare, dar cu mai puțin de 5.000 de celule B pe uL. Aproximativ 1% dintre pacienți pe an dezvoltă o evoluție spre LLC care necesită tratament.

• Boala limfoproliferativă a limfocitelor granulare mari (LGL)

– Comportament clinic variat, de obicei indolent, dar poate dezvolta alte citopenii și simptome sistemice.

• Micoza fungoidă

– Sindromul Sezary, limfocite de obicei cu nuclei „cerebriformi”.

• Lucemie cu celule păroase

– Proiecții caracteristice asemănătoare părului, pozitive pentru CD25, CD11c, CD103.

• Limfom non-Hodgkin (NHL)cu afectare medulară

– Faza leucemică observată mai frecvent în limfomul folicular, cu celule de manta, cu zone marginale și în limfomul Burkitt, dar poate apărea cu aproape orice subtip de NHL.

Când trebuie să faceți teste mai agresive:

Care pacient care se prezintă cu limfocitoză trebuie să aibă un bilanț agresiv pentru a exclude o etiologie malignă. Pacienții care ar trebui să genereze o îngrijorare deosebită sunt cei cu un număr de limfocite marcat crescut (de exemplu, peste 20.000 per uL), cei cu limfocite cu aspect malign și/sau limfocitoză persistentă mai mare de 3 săptămâni.

Dacă bilanțul inițial nu este revelator pentru o cauză reactivă sau dacă o etiologie malignă este foarte suspectată, trebuie urmărite următoarele teste suplimentare:

• Citometrie în flux a sângelui periferic

• Citogenetică a sângelui periferic

– Cu FISH interfazic pentru anomalii citogenetice comune, inclusiv del 17p, del 11q, del 13q14 și trisomia 12 observată în LLC și t observată în LNH cu celule de manta).

• Studii de rearanjare a genei imunoglobulinei sau a receptorilor de celule T

• Biopsie și aspirat de măduvă osoasă

• Biopsia ganglionară poate fi, de asemenea, indicată în anumite cazuri

Ce studii imagistice (dacă există) vor fi utile?

Imagistica este rareori necesară în evaluarea și managementul limfocitozei. Excepțiile includ pacienții la care se consideră că limfocitoza se datorează cel mai probabil unui limfom non-Hodgkin, pacienții cu limfadenopatie palpabilă, pacienții cu LLC și anomalii citogenetice nefavorabile, cum ar fi del 17p sau del 11q, care pot avea o limfadenopatie intraabdominală voluminoasă neapreciată la examenul fizic, și pacienții cu suspiciune de T-ALL, pentru a exclude prezența unei mase mediastinale.

Ce terapii ar trebui să inițiați imediat și în ce circumstanțe – chiar dacă cauza principală nu este identificată?

Este neobișnuit ca terapia imediată să fie necesară și ar trebui să se ia timp pentru a stabili un diagnostic definitiv înainte de inițierea tratamentului. O excepție este la pacienții cu limfoame agresive cu boală circulantă, cum ar fi limfomul Burkitt, care pot suferi un sindrom de liză tumorală spontană. La pacienții cu aceste dereglări metabolice, un management agresiv al electroliților, administrarea precoce de lichide intravenoase, alopurinol și, la nevoie, rasburicază, sunt toate intervenții importante pentru a stabiliza pacientul în timp ce se lucrează.

Ce alte terapii sunt utile pentru reducerea complicațiilor?

N/A

Ce ar trebui să le spuneți pacientului și familiei despre prognostic?

Prognosticul pacienților cu limfocitoză depinde de etiologia afecțiunii, iar discuțiile despre prognostic cu pacientul și familia trebuie amânate până când se stabilește un diagnostic definitiv.

Scenarii „Ce se întâmplă dacă”.

Dacă se găsește o cauză identificabilă a limfocitozei reactive, cum ar fi mononucleoza infecțioasă, este adecvată îngrijirea de susținere cu observație. Cu toate acestea, în cazul în care limfocitoza persistă pe termen lung (de exemplu, mai mult de 2 luni), trebuie efectuată o reevaluare, cu un prag scăzut pentru continuarea studiilor pentru a exclude o limfocitoză malignă subiacentă.

Dacă se constată că limfocitoza este intermitentă, aceasta nu trebuie ignorată și poate fi necesară o evaluare suplimentară. De exemplu, pacienții cu LLC în stadiu incipient sau LNH indolent pot avea creșteri limită ale numărului de limfocite care cresc și scad și, deși acești pacienți nu necesită tratament imediat, trebuie efectuată o monitorizare și o evaluare diagnostică definitivă.

Fiziopatologie

Fiziopatologia limfocitozei variază foarte mult și depinde de etiologia de bază care determină afecțiunea, așa cum este descrisă mai detaliat în subiectele care acoperă aceste afecțiuni. Atât în limfocitoza reactivă, cât și în limfocitoza malignă, mecanismele care conduc la un număr crescut de limfocite circulante pot include o producție crescută de limfocite, eliberarea în sânge a limfocitelor deja formate sau scăderea clearance-ului limfocitelor de către sistemul reticulo-endotelial.

Ce alte manifestări clinice mă pot ajuta să pun diagnosticul de limfocitoză

N/A

Ce alte studii de laborator pot fi comandate?

N/A

Ce dovezi există?

Deardon, C. „B- and T-cell prolymphocytic leukemias: antibody approaches”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012. pp. 645-51. (Prezentare generală a PLL cu accent pe terapiile cu anticorpi monoclonali.)

Paul, S, Kantarjian, H, Jabbour, EJ. „Adult Acute Lymphoblastic Leukemia”. Mayo Clin Proc. vol. 91. 2016. pp. 1645-1666. (Revizuirea clasificărilor patologice și moleculare actuale ale LLA și o discuție amplă a abordărilor de tratament care utilizează chimioterapie și agenți direcționați.)

Luzuriaga, K, Sullivan, JL. „Mononucleoza infecțioasă”. N Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1993-2000. (Practical guide to evaluation and management of infectious mononucleosis.)

Macintyre, EA, Linch, DC. „Lymphocytosis: is it leukaemia and when to treat” (Limfocitoza: este leucemie și când trebuie tratată). Postgrad Med J. vol. 64. 1988. pp. 42-7.

Quantz, MC, Robinson, JB, Sachs, V. „Lymphocyte surface marker studies in the diagnosis of unexplained lymphocytosis”. CMAJ. vol. 136. 1987. pp. 835-8. (Raport privind utilizarea imunofenotipării pentru a distinge limfocitoza reactivă de cea malignă.)

Strati, P, Shanafelt, TD. „Limfocitoza monoclonală cu celule B și leucemia limfocitară cronică în stadiu incipient: diagnostic, istorie naturală și stratificarea riscului”. Sânge. vol. 126. 2015. pp. 454-62. (Prezentare cuprinzătoare a biologiei și a managementului clinic al MBL.)

Shiftan, TA, Mendelsohn, J. „The circulating „atypical” lymphocyte”. Hum Pathol. vol. 9. 1978. pp. 51-61. (Caracterizarea patologică clasică a limfocitelor atipice.)

Benschop, RJ, Rodriguez-Feuerhahn, M, Schedlowski, M. „Catecholamine-induced leukocytosis: early observations, current research, and future directions”. Brain Behav Immun. vol. 10. 1996. pp. 77-91. (Caracterizarea limfocitozei induse de stresul acut.)

Scarfo, L, Ferreri, AJ, Ghia, P. „Chronic lymphocytic leukemia”. Critic Rev Oncol Oncol Hematol. vol. 104. 2016. pp. 169-82. (Privire de ansamblu utilă asupra biologiei și tratamentului LLC.)

Bailey, NG, Kojo, S, Elenitoba-Johnson, G. „Mature T cell leukemias: Molecular and clinical aspects”. Current Hematologic Malignancy Reports. vol. 19. 2015. pp. 421-448. (Descriere amănunțită a biologiei LGL și a afecțiunilor conexe.)

.