Ar trebui să tratăm pirexia? Și cum o facem?

Temperatura-țintă

Aproape diferite ale tratamentului febrei au fost propuse:

• Controlul pirexiei atunci când apare: tratament administrat atunci când temperatura depășește un prag predefinit

• Evitarea strictă a pirexiei: temperatura menținută sub pragul febrei

• Menținerea strictă a normotermiei: TTM cu un interval de normotermie predefinit, de exemplu, 36-37 °C.

Absența unui consens cu privire la o definiție a febrei, multitudinea de situații clinice și raritatea studiilor împiedică stabilirea unor obiective pentru practica clinică în ceea ce privește momentul tratamentului, rapiditatea inducerii normotermiei, ținta de temperatură și durata tratamentului.

Pentru pacienții cu OHCA, pot fi extrase unele date din studiul TTM 33 versus 36 °C . După perioada de 4 ore pentru atingerea temperaturii țintă, 95 % dintre pacienții din grupul 36 °C au avut o temperatură corporală centrală sub 37,5 °C în primele 24 de ore. Tratamentul pirexiei la această populație poate, prin urmare, să corespundă unei mențineri stricte a temperaturii corporale sub 37,5 °C. Rămâne de testat dacă normotermia strictă este superioară unei strategii care vizează controlul pirexiei la >37,5 °C odată ce aceasta apare.

În studiul „Eurotherm”, evoluția temperaturii corporale de bază arată că, în grupul de control, pacienții au fost menținuți strict la 37 °C, ceea ce ar putea corespunde unei normotermii „standard” în TCC.

În șocul septic, s-a constatat că este avantajos controlul febrei cu o TTM de 36,5-37 °C pe o perioadă de 48 h . Într-o analiză post hoc, a fost testată asocierea dintre diferite praguri de temperatură și mortalitate . Timpul petrecut cu o temperatură corporală centrală sub 38,4 °C în primele 48 de ore a fost cel mai discriminatoriu. Acest lucru ridică întrebarea dacă o evitare strictă a pirexiei ar putea fi suficientă pentru a induce beneficii similare.

Eficacitatea și riscurile metodelor antipiretice

Pentru controlul pirexiei pot fi utilizați agenți antipiretici, în principal paracetamol și AINS, și metode de răcire fizică. Răcirea cu dispozitive de suprafață este de obicei preferată pentru controlul febrei, în timp ce metodele endovasculare sunt mai frecvent limitate la hipotermia terapeutică. Infuziile de lichide reci sunt ușor de administrat și necostisitoare, dar această strategie expune pacienții la o expansiune inutilă a volumului și nu permite un control precis al temperaturii.

Agenții antipiretici acționează asupra punctului de reglaj hipotalamic. Pentru a fi eficace, integritatea sistemului de termoreglare trebuie să fie intactă. Acest lucru explică de ce agenții antipiretici sunt de obicei ineficienți în controlul pirexiei în leziunile cerebrale acute . Răcirea reduce temperatura prin eliminarea căldurii fără a diminua punctul de setare, ceea ce expune pacienții la frisoane reflexe. Aceste mecanisme diferite au consecințe opuse asupra vasotonicității. Scăderea punctului de setare a temperaturii promovează vasodilatația pentru a spori pierderea de căldură, în timp ce răcirea induce vasoconstricție. La pacienții cu sepsis, acest lucru duce la o evoluție diferită a presiunii arteriale medii .

Metodele de gestionare a temperaturii au fost studiate în principal în contextul inducerii hipotermiei și au fost analizate pe larg în altă parte . Pentru tratamentul pirexiei, alegerile între metode nu au fost încă stabilite pe baza unor dovezi solide, ci mai degrabă în funcție de criterii clinice (enumerate în tabelul 2).

Metode farmacologice

Paracetamol

Paracetamolul este cel mai frecvent administrat antipiretic în practica clinică . Comparativ cu placebo sau fără tratament, diferența de temperatură corporală atinge de obicei semnificația statistică, deși aceasta este modestă, cu semnificație clinică incertă. La pacienții cu leziuni cerebrale, o doză standard (3 g/zi) de paracetamol este adesea raportată ca fiind ineficientă . Acest lucru a justificat creșterea dozei la 6 g/zi, adică peste doza zilnică maximă recomandată de 4 g. S-a demonstrat că această doză mai mare reduce temperatura corpului cu 0,3 °C în decurs de 4 ore, comparativ cu placebo . În cadrul studiului „PAIS”, 6 g/zi de paracetamol administrat pe cale enterală la pacienții cu accident vascular cerebral a dus la o temperatură corporală medie semnificativ mai mică decât în cazul placebo . Această diferență a fost limitată la 0,26 °C (95 % CI 0,18-0,31) la 24 h. De remarcat că acest studiu nu a constatat nicio îmbunătățire a rezultatelor cu paracetamol. Recent, un studiu pilot în TCC nu a reușit să demonstreze o reducere semnificativă a temperaturii corporale centrale în ciuda utilizării a 6 g/zi de paracetamol intravenos . Combinația de 1 g de paracetamol și 800 mg de ibuprofen a fost testată pentru capacitatea sa de a controla febra la 79 de pacienți din secția de terapie intensivă neurologică . Scăderea temperaturii a fost îmbunătățită de tratamentul combinat în comparație cu pacienții care au primit doar paracetamol.

În studiul „HEAT” efectuat în sepsis, eficacitatea a 4 g/zi de paracetamol intravenos a fost dezamăgitoare în comparație cu placebo . Deși semnificativă din punct de vedere statistic în primele trei zile de tratament, diferența maximă între temperaturile medii zilnice a fost înregistrată în ziua 1, cu o diferență între grupuri de 0,48 °C (95 % CI -0,59 până la -0,36), doar. Această diferență modestă poate fi legată de lipsa de eficacitate a paracetamolului sau de normalizarea spontană rapidă a temperaturii în grupul placebo. Rezultatul negativ al acestui studiu ar putea fi explicat prin diferența insuficientă a temperaturilor. În plus față de proprietățile sale antipiretice, paracetamolul este un antioxidant. Într-un studiu de fază II controlat cu placebo, care a inclus 40 de pacienți cu sepsis sever, s-a constatat o reducere a stresului oxidativ legat de hemoglobina fără celule cu paracetamol . Toate aceste studii recente arată că paracetamolul este bine tolerat atunci când sunt excluși pacienții cu disfuncții hepatice. Siguranța paracetamolului rămâne să fie evaluată la pacienții cu risc mai mare de insuficiență hepatică ischemică și cu hipotensiune arterială.

Agenți antiinflamatori nesteroidieni (AINS)

AINS sunt utilizați cu regularitate în terapie intensivă, în ciuda lipsei unei evaluări adecvate a siguranței. AINS au un profil de efecte secundare bine cunoscut, inclusiv hipotensiune arterială, afectarea funcției hepatice și renale, retenție de sodiu și apă, hemoragii gastrointestinale și disfuncție plachetară. În încercarea de a evita unele dintre aceste efecte, a fost propusă perfuzia continuă de diclofenac în doze mici. Într-un mic RCT, o perfuzie cu doză mică a fost suficientă pentru a controla febra la pacienții cu leziuni cerebrale, cu mai puține episoade de pirexie în comparație cu grupul de dozare în bolus standard . Într-un RCT care a inclus 79 de pacienți neurologici aflați în terapie intensivă, s-a constatat un profil de temperatură similar după o singură doză de ibuprofen în comparație cu paracetamolul . În sepsis, AINS au fost testate pentru capacitatea lor de a modula răspunsul inflamator . Deși febra nu a fost un criteriu de includere, s-a observat un efect antipiretic în comparație cu placebo. La 40 de pacienți tratați cu loraxicam, diferența maximă între grupuri în ceea ce privește temperatura a fost de ≈0,6 °C după 24 de ore de tratament . În studiul de referință privind ibuprofenul, un AINS a permis o scădere mai rapidă a temperaturii, cu o diferență maximă între grupuri de ≈0,9 °C . Rezultate și efecte adverse similare au fost observate cu AINS și placebo. Cu toate acestea, utilizarea AINS ar trebui descurajată în sepsis până la efectuarea unor evaluări suplimentare de siguranță. AINS reprezintă în mod clar un risc de agravare a evoluției infecțiilor severe .

Metode non-farmacologice

În prezent sunt disponibile diverse dispozitive automate de răcire de suprafață și endovasculare care permit un control strâns al temperaturii . Atunci când sunt utilizate în scopul inducerii și menținerii normotermiei, principalul avantaj al dispozitivelor automate este evitarea hipotermiei. Dispozitivele automate sunt mai scumpe, dar reduc volumul de muncă al infirmierilor.

Dispozitive de răcire la suprafață

Există trei tipuri principale de dispozitive de răcire la suprafață: pături cu circulație de aer, pături cu circulație de apă și tampoane cu circulație de apă acoperite cu hidrogel . Nu există dovezi care să susțină utilizarea ventilatoarelor pentru controlul temperaturii. De obicei, se consideră că ventilatoarele ajută la confortul pacientului, dar acestea pot induce frisoane .

La pacienții febrile de la terapie intensivă, păturile cu circulație de aer par mai puțin eficiente pentru inducerea normotermiei în comparație cu celelalte dispozitive de răcire de suprafață . Pentru menținerea normotermiei, toate dispozitivele de răcire de suprafață au fost echivalente . În două studii mai mici au fost găsite rezultate opuse care arată un control mai bun cu ajutorul păturilor cu circulație de aer . Într-un RCT care a inclus 53 de pacienți din secția de terapie intensivă neurologică, plăcuțele cu circulație de apă au arătat o inducere semnificativ mai rapidă a normotermiei cu un control mai bun în comparație cu păturile convenționale de răcire cu apă . Frisoanele au apărut mai frecvent în cazul halatelor (39 % față de 8 %). Toleranța tuturor dispozitivelor de răcire de suprafață pare să fie acceptabilă, fiind raportate foarte puține complicații legate de leziuni cutanate.

Dispozitive de răcire endovasculară

Sunt disponibile mai multe dispozitive cu cateter de schimb de căldură intravenos pentru gestionarea temperaturii . Răcirea endovasculară a fost inițial evaluată pentru hipotermia terapeutică. Unele studii controlate sunt acum disponibile la pacienții cu leziuni cerebrale acute gestionate cu normotermie controlată. Dezavantajul evident este reprezentat de riscurile asociate acestora, care sunt probabil similare cu cele asociate cu accesul vascular central invaziv.

La 296 de pacienți din secția de terapie intensivă neurologică randomizați pentru a primi tratamentul febrei fie prin cateter de schimb de căldură, fie prin paracetamol plus pătură de răcire, povara febrei a fost redusă semnificativ cu utilizarea răcirii endovasculare, fără mai multe evenimente adverse . Apariția frisoanelor a fost rară (3,7 %), dar de menționat că toți pacienții au fost ventilați și sedați. Un RCT care a inclus 102 pacienți cu boli cerebrovasculare a demonstrat, de asemenea, o reducere semnificativă a sarcinii febrei cu răcirea endovasculară în comparație cu AINS plus pătură cu circulație de apă . Incidența globală a infecției a fost semnificativ mai mare în cazul răcirii endovasculare în comparație cu un antipiretic și răcirea la suprafață. Trebuie studiat în continuare dacă acest lucru a fost legat de dispozitivul invaziv sau, în cele din urmă, de un control mai bun al pirexiei cu scăderea apărării gazdei.

Terapiile de substituție renală nu sunt de obicei indicate pentru controlul temperaturii, dar, la pacienții care necesită suport renal, acestea contribuie la pierderea de căldură și participă la controlul pirexiei. Bilanțul termic negativ poate îmbunătăți toleranța hemodinamică printr-un tonus vascular mai bun . Terapiile de substituție renală pot reprezenta un factor de confuzie în studiile comparative privind controlul temperaturii.

Toleranța termică la răcire

Care scădere a temperaturii centrale și/sau periferice va duce la vasoconstricție urmată de frisoane. În condiții normale și febrile, frisoanele încep la o temperatură centrală a corpului de ≈1,5 °C sub punctul de referință hipotalamic . Temperatura pielii reprezintă aproximativ 20 % din termoreglare, iar stresul prin frig poate favoriza frisoanele, în timp ce temperatura centrală rămâne constantă . Unele studii raportează mai puține frisoane în cazul răcirii endovasculare, dar rezultatele sunt inconsecvente .

Răcirea pacienților cu un punct de referință al temperaturii ridicat va promova reflexul de frisoane pentru a produce căldură și a contracara scăderea temperaturii centrale. Frisoanele nu numai că împiedică controlul termic, dar costul său metabolic este substanțial . Răcirea pacienților septici treji crește VO2 cu până la 60 % . De asemenea, frisoanele favorizează răspunsul la stres cardiovascular și respirator și cresc stresul metabolic cerebral. Evitarea frisoanelor este, prin urmare, o componentă crucială a procedurii de răcire. Administrarea unui agent antipiretic pentru a reduce punctul de setare a temperaturii înainte de începerea răcirii este o practică obișnuită, dar pare a fi ineficientă .

A fost propusă gestionarea farmacologică și nefarmacologică a frisoanelor . Având în vedere indicația pentru răcire, multe dintre aceste procese patologice apar la pacienții care primesc deja o anumită formă de sedare. O ușoară anestezie scade pragul de frisoane și reprezintă cel mai eficient mod de a le preveni și de a atinge obiectivul de reducere a VO2 și a stresului cardiovascular . La pacienții treji, beneficiul tratamentului pirexiei prin răcire ar trebui să fie clar evaluat în raport cu riscul de stres metabolic și cerebral indus de frisoane, mai ales având în vedere că frisoanele pot apărea fără nicio manifestare clinică și pot fi detectate doar prin monitorizarea VO2 .

Metode farmacologice versus metode nefarmacologice

O metaanaliză a 11 studii a luat în considerare tratamentele antipiretice farmacologice versus nefarmacologice, măsurile de rezultat fiind temperatura vizată și efectele hemodinamice . S-a constatat că răcirea intravasculară, spre deosebire de răcirea de suprafață, a avut rezultate mai bune în ceea ce privește temperatura țintă, deși a existat o tendință nesemnificativă către o mortalitate mai mare. Doar trei studii mici au constat într-o comparație față în față a metodelor farmacologice și non-farmacologice, pentru care analiza nu a fost concludentă .

În sepsis, cele mai mari trei RCT-uri au comparat ibuprofenul , paracetamolul și răcirea de suprafață cu placebo sau niciun tratament. Diferențele maxime între grupuri în ceea ce privește temperaturile raportate au fost de 0,6 °C în ziua 1, 0,9 °C la 10 h și, respectiv, 1,6 °C la 12 h. Deși neconcludente, aceste date pot sugera că controlul febrei prin răcire de suprafață este mai eficient decât prin agenți antipiretici.

.