Care este utilizarea adecvată a antibioticelor în exacerbările acute ale BPOC?

Caz

Un bărbat în vârstă de 58 de ani, fumător, cu bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC) moderată (VEMS 56% predictibil), este internat cu o exacerbare acută a BPOC pentru a doua oară în acest an. El s-a prezentat la Urgențe cu tuse productivă crescută și dificultăți de respirație, similare cu exacerbările anterioare. El neagă febră, mialgii sau simptome respiratorii superioare. La examenul fizic se remarcă o respirație șuierătoare inspiratorie și expiratorie bilaterală. Sputa sa este purulentă. I se administrează tratament cu nebulizator continuu și o doză de prednison oral, dar dispneea și respirația șuierătoare persistă. Radiografia toracică nu evidențiază un infiltrat.

Ar trebui ca acest pacient să fie tratat cu antibiotice și, în caz afirmativ, ce regim este cel mai adecvat?

Vizualizare generală

Exacerbările acute ale BPOC (AECOPD) reprezintă o povară majoră pentru sănătate, reprezentând mai mult de 2,4% din toate internările în spital și cauzând morbiditate, mortalitate și costuri semnificative.1 În 2006 și 2007, mortalitatea prin BPOC în Statele Unite a depășit 39 de decese la 100.000 de persoane și, mai recent, s-a estimat că costurile spitalicești legate de BPOC vor depăși 13 miliarde de dolari anual.2 Pacienții cu AECOPD se confruntă, de asemenea, cu o scădere a calității vieții și cu un declin mai rapid al funcției pulmonare, ceea ce evidențiază și mai mult necesitatea unui tratament adecvat și în timp util.1

Diverse ghiduri au propus strategii de tratament considerate acum standard de îngrijire în managementul AECOPD.3,4,5,6 Acestea includ utilizarea corticosteroizilor, a agenților bronhodilatatori și, în anumite cazuri, a antibioticelor. În timp ce există dovezi bine stabilite pentru utilizarea steroizilor și a bronhodilatatorilor în AECOPD, dezbaterea continuă cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor în tratamentul exacerbărilor acute. Există mai mulți factori potențiali care duc la AECOPD, inclusiv viruși, bacterii și poluanți comuni; ca atare, tratamentul cu antibiotice poate să nu fie indicat pentru toți pacienții care prezintă exacerbări. Mai mult, riscurile tratamentului cu antibiotice – inclusiv evenimentele medicamentoase adverse, selectarea bacteriilor rezistente la medicamente și costurile asociate – nu sunt nesemnificative.

Cu toate acestea, infecțiile bacteriene joacă un rol în aproximativ 50% dintre pacienții cu AECOPD și, pentru această populație, utilizarea antibioticelor poate conferi beneficii importante.7

În mod interesant, un studiu de cohortă retrospectiv al 84.621 de pacienți internați pentru AECOPD a demonstrat că 85% dintre pacienți au primit antibiotice la un moment dat în timpul spitalizării.8

Susținerea antibioticelor

Diverse studii randomizate au comparat rezultatele clinice la pacienții cu AECOPD care au primit antibiotice față de cei care au primit placebo. Cele mai multe dintre acestea au avut eșantioane de dimensiuni mici și au studiat doar antibioticele ββ-lactame și tetracicline într-un cadru ambulatoriu; există date limitate care implică pacienți internați și medicamente mai noi. Cu toate acestea, tratamentul cu antibiotice a fost asociat cu scăderea riscului de rezultate adverse în AECOPD.

O metaanaliză a demonstrat că antibioticele au redus eșecurile de tratament cu 66% și mortalitatea intraspitalicească cu 78% în subgrupul de studii care au implicat pacienți spitalizați.8 În mod similar, analiza unei mari cohorte retrospective de pacienți spitalizați pentru AECOPD a constatat un risc semnificativ mai mic de eșec al tratamentului la pacienții tratați cu antibiotice față de cei netratați.9 Mai exact, pacienții tratați au avut rate mai mici de mortalitate în spital și de reinternare pentru AECOPD și o probabilitate mai mică de a necesita ulterior ventilație mecanică în timpul spitalizării index.

Datele sugerează, de asemenea, că tratamentul cu antibiotice în timpul exacerbărilor ar putea avea un impact favorabil asupra exacerbărilor ulterioare.10 Un studiu retrospectiv efectuat pe 18.928 de pacienți olandezi cu AECOPD a comparat rezultatele în rândul pacienților care au primit antibiotice (cel mai frecvent doxiciclină sau o penicilină) ca parte a tratamentului lor cu cei care nu au primit. Autorii au demonstrat că timpul median până la următoarea exacerbare a fost semnificativ mai mare la pacienții care au primit antibiotice.10 Mai mult, atât mortalitatea, cât și riscul global de a dezvolta o exacerbare ulterioară au fost semnificativ diminuate în grupul cu antibiotice, cu o monitorizare mediană de aproximativ doi ani.

Indicații pentru antibiotice

Simptome clinice. Un studiu de referință realizat de Anthonisen și colegii săi a stabilit trei criterii clinice care au stat la baza tratării AECOPD cu antibiotice în studiile ulterioare și în practica clinică.11 Adesea denumite „simptome cardinale” ale AECOPD, acestea includ dispnee crescută, volumul sputei și purulența sputei. În acest studiu, 173 de pacienți ambulatoriali cu BPOC au fost repartizați aleatoriu la o cură de 10 zile de antibiotice sau placebo la debutul unei exacerbări și au fost urmăriți clinic. Autorii au constatat că pacienții tratați cu antibiotice au avut o probabilitate semnificativ mai mare decât cei din grupul placebo de a obține succesul tratamentului, definit ca rezolvarea tuturor simptomelor exacerbate în termen de 21 de zile (68,1% vs. 55,0%, P<0,01).

Important, pacienții tratați au avut, de asemenea, o probabilitate semnificativ mai mică de a prezenta o deteriorare clinică după 72 de ore (9,9% vs. 18,9%, P<0,05). Pacienții cu exacerbări de tip I, caracterizate de toate cele trei simptome cardinale, au fost cei mai susceptibili de a beneficia de terapia cu antibiotice, urmați de pacienții cu exacerbări de tip II, la care au fost prezente doar două dintre simptome. Studii ulterioare au sugerat că purulența sputei se corelează bine cu prezența unei infecții bacteriene acute și, prin urmare, poate fi un indicator clinic fiabil al pacienților care sunt susceptibili de a beneficia de terapie cu antibiotice.12

Date de laborator. În timp ce purulența sputei este asociată cu infecția bacteriană, cultura sputei este mai puțin fiabilă, deoarece bacteriile patogene sunt frecvent izolate atât de la pacienții cu AECOPD, cât și de la cei cu BPOC stabilă. De fapt, prevalența colonizării bacteriene în BPOC moderată până la severă ar putea fi de până la 50%.13 Prin urmare, o cultură bacteriană pozitivă a sputei, în absența purulenței sau a altor semne de infecție, nu este recomandată ca unic temei pentru prescrierea de antibiotice.

Bimarkerii serici, în special proteina C reactivă (CRP) și procalcitonina, au fost studiați ca o abordare mai nouă pentru identificarea pacienților care ar putea beneficia de terapie antibiotică pentru AECOPD. Studiile au demonstrat niveluri crescute ale CRP în timpul AECOPD, în special la pacienții cu spută purulentă și culturi pozitive de spută bacteriană.12 Procalcitonina este crescută în mod preferențial în cazul infecțiilor bacteriene.

Un studiu randomizat, controlat cu placebo la pacienții spitalizați cu AECOPD a demonstrat o reducere semnificativă a utilizării antibioticelor pe baza unor niveluri scăzute de procalcitonină, fără a avea un impact negativ asupra ratei de succes clinic, mortalității spitalicești, nevoilor ulterioare de antibiotice sau timpului până la următoarea exacerbare.14 Cu toate acestea, din cauza dovezilor inconsecvente, utilizarea acestor markeri pentru a ghida administrarea antibioticelor în AECOPD nu a fost încă definitiv stabilită.14,15 În plus, aceste rezultate de laborator nu sunt adesea disponibile la punctul de îngrijire, ceea ce limitează potențial utilitatea lor în decizia de inițiere a antibioticelor.

Severitatea bolii. Severitatea bolii este un factor important în decizia de a trata AECOPD cu antibiotice. Pacienții cu obstrucție avansată și subiacentă a căilor respiratorii, măsurată prin FEV1, au o probabilitate mai mare de a avea o cauză bacteriană a AECOPD.16 În plus, caracteristicile clinice de bază, inclusiv vârsta avansată și afecțiunile comorbide, în special bolile cardiovasculare și diabetul, cresc riscul de exacerbări severe.17

O meta-analiză a studiilor controlate cu placebo a constatat că pacienții cu exacerbări severe au fost susceptibili de a beneficia de terapia cu antibiotice, în timp ce pacienții cu exacerbări ușoare sau moderate nu au avut nicio reducere a ratelor de eșec al tratamentului sau a mortalității.18 S-a demonstrat, de asemenea, că pacienții care prezintă insuficiență respiratorie acută care necesită îngrijiri intensive și/sau asistență ventilatorie (noninvazivă sau invazivă) beneficiază de antibiotice.19

Ghidurile clinice actuale variază ușor în recomandările lor cu privire la momentul administrării antibioticelor în AECOPD (a se vedea tabelul 1). Cu toate acestea, dovezile existente favorizează tratamentul cu antibiotice pentru acei pacienți care prezintă două sau trei simptome cardinale, în special cei cu purulență crescută a sputei și cei cu boală severă (adică obstrucție avansată preexistentă a fluxului de aer și/sau exacerbări care necesită ventilație mecanică). Dimpotrivă, studiile au arătat că mulți pacienți, în special cei cu exacerbări mai ușoare, experimentează o rezolvare a simptomelor fără tratament antibiotic.11,18

Elegerea antibioticelor în AECOPD

Stratificarea riscului. La pacienții susceptibili de a beneficia de antibioterapie, înțelegerea relației dintre severitatea BPOC, factorii de risc ai gazdei pentru rezultate slabe și microbiologie este primordială pentru a ghida luarea deciziilor clinice. Din punct de vedere istoric, bacterii precum Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae și Moraxella catarrhalis au fost implicate în patogeneza AECOPD.3,7 La pacienții cu exacerbări simple, ar trebui utilizate antibioticele care vizează acești agenți patogeni (a se vedea tabelul 2).

Cu toate acestea, pacienții cu obstrucție mai severă a căilor respiratorii subiacente (de ex. FEV1<50%) și factori de risc pentru rezultate slabe, în special spitalizare recentă (≥2 zile în cursul ultimelor 90 de zile), antibiotice frecvente (>3 cure în cursul anului precedent) și exacerbări severe, au o probabilitate mai mare de a fi infectați cu tulpini rezistente sau organisme gram-negative.3,7 Pseudomonas aeruginosa, în special, reprezintă o preocupare din ce în ce mai mare la această populație. La pacienții cu exacerbări complicate, ar trebui inițiate antibiotice empirice cu acoperire mai largă (a se vedea tabelul 2).

Din acest punct de vedere, pacienții care îndeplinesc criteriile pentru tratament trebuie mai întâi să fie stratificați în funcție de severitatea BPOC și de factorii de risc pentru rezultate slabe înainte de a se ajunge la o decizie cu privire la un antibiotic specific. Figura 1 prezintă o abordare recomandată pentru administrarea antibioticelor în AECOPD. Alegerea optimă a antibioticelor trebuie să ia în considerare raportul cost-eficiență, modelele locale de rezistență la antibiotice, penetrarea tisulară, aderența pacientului și riscul unor evenimente medicamentoase adverse, cum ar fi diareea.

Eficacitatea comparativă. Ghidurile actuale de tratament nu favorizează utilizarea unui anumit antibiotic în AECOPD simplu.3,4,4,5,6 Cu toate acestea, pe măsură ce presiunea selectivă a condus la rezistența in vitro la antibioticele considerate în mod tradițional de primă linie (de exemplu, doxiciclină, trimetoprim/sulfametoxazol, amoxicilină), a crescut utilizarea antibioticelor de linia a doua (de exemplu, fluorochinolone, macrolide, cefalosporine, β-lactame/ inhibitori de β-lactamază). În consecință, mai multe studii au comparat eficacitatea diferitelor regimuri antimicrobiene.

O meta-analiză a constatat că antibioticele de linia a doua, în comparație cu agenții de primă linie, au oferit o ameliorare clinică mai mare pacienților cu AECOPD, fără diferențe semnificative în ceea ce privește mortalitatea, eradicarea microbiologică sau incidența evenimentelor medicamentoase adverse.20 În cadrul subgrupului de studii care au înrolat pacienți spitalizați, eficacitatea clinică a agenților de linia a doua a rămas semnificativ mai mare decât cea a agenților de prima linie.

O altă metaanaliză a comparat studiile care au studiat doar macrolidele, chinolonele și amoxicilina-clavulanat și nu a constatat nicio diferență în ceea ce privește eficacitatea clinică pe termen scurt; cu toate acestea, au existat dovezi slabe care să sugereze că chinolonele au fost asociate cu un succes microbiologic mai bun și cu mai puține recurențe ale AECOPD.21 Fluorochinolonele sunt preferate în cazurile complicate de AECOPD în care există un risc mai mare pentru enterobacteriacee și specii de Pseudomonas.3,7

Durata tratamentului antibiotic

Durata tratamentului cu antibiotice în AECOPD a fost studiată pe scară largă, studiile randomizate controlate demonstrând în mod constant că nu există niciun beneficiu suplimentar pentru ciclurile care se prelungesc peste cinci zile. O metaanaliză a 21 de studii a constatat rate similare de vindecare clinică și microbiologică în rândul pacienților randomizați la tratamentul cu antibiotice timp de ≤5 zile față de >5 zile.22 O analiză de subgrup a studiilor care au evaluat diferite durate ale aceluiași antibiotic nu a demonstrat, de asemenea, nicio diferență în ceea ce privește eficacitatea clinică, iar această constatare a fost confirmată într-o metaanaliză separată.22,23

Avantajele cursurilor de antibiotice mai scurte includ o mai bună complianță și scăderea ratelor de rezistență. Durata obișnuită a tratamentului cu antibiotice este de trei până la șapte zile, în funcție de răspunsul la terapie.3

Întoarcerea la caz

Pentru că pacientul nu are comorbidități sau factori de risc semnificativi și îndeplinește criteriile pentru o exacerbare simplă de tip I Anthonisen (dispnee crescută, spută și purulență a sputei), se inițiază tratamentul antibiotic cu trimetoprim/sulfametoxazol la internare, în plus față de tratamentele cu steroizi și bronhodilatatoare începute anterior. Starea clinică a pacientului se îmbunătățește, iar acesta este externat în a treia zi de spitalizare cu o prescripție pentru a finaliza un tratament cu antibiotice de cinci zile.

Bottom Line

Terapia antibiotică este eficientă la anumiți pacienți cu AECOPD, beneficiile maxime fiind obținute atunci când decizia de tratament se bazează pe o analiză atentă a simptomelor clinice caracteristice și a severității bolii. Alegerea și durata antibioticelor ar trebui să urmeze cauzele bacteriene probabile și liniile directoare actuale.

Dr. Cunningham este profesor asistent de medicină internă și spitalist academic în cadrul secției de medicină spitalicească la Școala de Medicină a Universității Vanderbilt din Nashville, Tenn. Dr. LaBrin este profesor asistent de medicină internă și pediatrie și spitalist academic la Vanderbilt. Dr. Markley este instructor clinic și spitalist academic la Vanderbilt.

1. Donaldson GC, Wedzicha JA. Exacerbările BPOC: 1. Epidemiologie. Torax. 2006;61:164-168.
2. National Heart, Lung, and Blood Institute. 2009 NHLBI Morbiditate și mortalitate Chartbook. Site-ul Institutului Național pentru Inimă, Plămâni și Sânge. Disponibil la: http://www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/cht-book.htm Accesat la 10 oct. 10, 2011.
3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Strategia globală pentru diagnosticarea, managementul și prevenirea bolii pulmonare obstructive cronice. Site-ul web al Inițiativei globale pentru boala pulmonară obstructivă cronică (GOLD). Disponibil la: www.goldcopd.org/guidelines-resources.html. Accesat la 10 oct. 2011.
4. Celli BR, MacNee W, Agusti A, et al. Standarde pentru diagnosticul și tratamentul pacienților cu BPOC: un rezumat al documentului de poziție ATS/ERS. Eur Resp J. 2004;23:932-946.
5. National Clinical Guideline Centre. Boala pulmonară obstructivă cronică: managementul bolii pulmonare obstructive cronice la adulți în asistența primară și secundară. Site-ul Institutului Național pentru Sănătate și Excelență Clinică. Disponibil la adresa: http://guidance.nice.org.uk/CG101/Guidance/pdf/English. Accesat la 10 oct. 10, 2011.
6. O’Donnell DE, Aaron S, Bourbeau J, et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease-2007 update. Can Respir J. 2007;14(Suppl B):5B-32B.
7. Sethi S, Murphy TF. Infecția în patogeneza și evoluția bolii pulmonare obstructive cronice. N Engl J Med. 2008;359:2355-2565.
8. Quon BS, Qi Gan W, Sin DD. Managementul contemporan al exacerbărilor acute ale BPOC: o revizuire sistematică și o metaanaliză. Chest. 2008;133:756-766.
9. Rothberg MB, Pekow PS, Lahti M, Brody O, Skiest DJ, Lindenauer PK. Terapia cu antibiotice și eșecul tratamentului la pacienții spitalizați pentru exacerbări acute ale bolii pulmonare obstructive cronice. JAMA. 2010;303:2035-2042.
10. Roede BM, Bresser P, Bindels PJE, et al. Antibiotic treatment is associated with reduced risk of subsequent exacerbation in obstructive lung disease: a historical population based cohort study. Thorax. 2008;63:968-973.
11. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GKM, Nelson NA. Terapia cu antibiotice în exacerbările bolii pulmonare obstructive cronice. Ann Intern Med. 1987;106:196-204.
12. Stockley RA, O’Brien C, Pye A, Hill SL. Relația dintre culoarea sputei și natura și managementul ambulatoriu al exacerbărilor acute ale BPOC. Chest. 2000;117:1638-1645.
13. Rosell A, Monso E, Soler N, et al. Determinanți microbiologici ai exacerbării în boala pulmonară obstructivă cronică. Arch Intern Med. 2005; 165:891-897.
14. Stolz D, Christ-Crain M, Bingisser R, et al. Antibiotic treatment of exacerbations of COPD: a randomized, controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy. Chest. 2007;131:9-19.
15. Daniels JMA, Schoorl M, Snijders D, et al. Procalcitonina vs. proteina C-reactivă ca markeri predictivi ai răspunsului la terapia cu antibiotice în exacerbările acute ale BPOC. Chest. 2010;138:1108-1015.
16. Miravitlles M, Espinosa C, Fernandez-Laso E, Martos JA, Maldonado JA, Gallego M. Relația dintre flora bacteriană din spută și afectarea funcțională la pacienții cu exacerbări acute ale BPOC. Chest. 1999;116:40-46.
17. Patil SP, Krishnan JA, Lechtzin N, Diette GB. Mortalitatea intraspitalicească în urma exacerbărilor acute ale bolii pulmonare obstructive cronice. Arch Intern Med. 2003;163:1180-1186.
18. Puhan MA, Vollenweider D, Latshang T, Steurer J, Steurer-Stey C. Exacerbări ale bolii pulmonare obstructive cronice: când sunt indicate antibioticele? O revizuire sistematică. Resp Res. 2007;8:30-40.
19. Nouira S, Marghli S, Belghith M, Besbes L, Elatrous S, Abroug F. O dată pe zi ofloxacin în exacerbarea bolii pulmonare obstructive cronice care necesită ventilație mecanică: un studiu randomizat controlat cu placebo. Lancet. 2001;358:2020-2025.
20. Dimopoulos G, Siempos II, Korbila IP, Manta KG, Falagas ME. Compararea antibioticelor de primă linie cu cele de a doua linie pentru exacerbările acute ale bronșitei cronice: o metaanaliză a studiilor controlate randomizate. Chest. 2007;132:447-455.
21. Siempos II, Dimopoulos G, Korbila IP, Manta KG, Falagas ME. Macrolide, chinolone și amoxicilină/clavulanat pentru bronșita cronică: o meta-analiză. Eur Resp J. 2007;29:1127-1137.
22. El-Moussaoui, Roede BM, Speelman P, Bresser P, Prins JM, Bossuyt PMM. Tratamentul antibiotic de scurtă durată în exacerbările acute ale bronșitei cronice și BPOC: o meta-analiză a studiilor dublu-orbite. Thorax. 2008;63:415-422.
23. Falagas ME, Avgeri SG, Matthaiou DK, Dimopoulos G, Siempos II. Tratament antimicrobian de scurtă durată versus tratament antimicrobian de lungă durată pentru exacerbările bronșitei cronice: o meta-analiză. J Antimicrob Chemother. 2008;62:442-450.