Rezumat
Înțelegerea eterogenității tumorale poate fi următoarea mare căutare în știința cancerului, deoarece diferențele dintre celulele dintr-o tumoare pot avea consecințe importante pentru modul în care sunt diagnosticate și tratate cancerele.
Cancerul fiecărei persoane se dezvoltă și crește în felul său și este unic în ceea ce privește terapiile la care este sensibil. La Memorial Sloan Kettering și la alte centre de cercetare din întreaga lume, se fac eforturi pentru a caracteriza variațiile moleculare dintre tumori – cunoscute sub numele de eterogenitate inter-tumorală – și pentru a oferi tratamente individualizate unui număr mai mare de pacienți. Doar acest lucru este o sarcină uriașă.
Și totuși, potrivit unor oameni de știință, înțelegerea modului în care tumora unei persoane diferă de cea a altei persoane ar putea să nu fie suficientă. Printre acești cercetători se numără biologul Scott W. Lowe, de la Memorial Sloan Kettering, care prezidează Programul de Biologie și Genetică a Cancerului și Centrul de Cercetare a Cancerului Geoffrey Beene. El crede că următoarea mare căutare în știința cancerului va fi aceea de a cerceta din ce în ce mai adânc genetica și biologia bolilor individuale ale pacienților și de a explora variațiile dintre subpopulațiile de celule tumorale.
„Suntem din ce în ce mai conștienți de problema eterogenității intra-tumorale, de faptul că celulele tumorale ale unei persoane pot varia în funcție de locul din organism în care sunt localizate”, spune el. „Chiar și în cadrul aceleiași tumori de la același pacient, celulele tumorale pot fi subtil sau chiar dramatic de diferite. Și pot exista implicații foarte importante ale acestui tip de eterogenitate.”
De ce este important
Una dintre implicații este că vor fi necesare instrumente mai sofisticate pentru a caracteriza cancerele pacienților și pentru a le ghida tratamentul. Examinarea patologică a tumorilor se bazează adesea pe biopsia cu acul, o procedură prin care se extrag mici eșantioane de celule dintr-o tumoare pentru analiză. Cu toate acestea, dacă medicii au de-a face cu un cancer foarte eterogen, este posibil ca fracțiunea minusculă de celule din biopsie să nu fie reprezentativă pentru întreaga masă tumorală – ceea ce înseamnă că ar putea fi omise caracteristici importante ale bolii.
„O terapie potențial eficientă ar putea fi trecută cu vederea pentru că indicatorul pentru acel medicament nu a fost găsit în biopsie”, explică Dr. Lowe. „Sau, dimpotrivă, ar putea fi ales medicamentul greșit dacă biopsia relevă prezența unui indicator care nu este de fapt atât de răspândit în tumoră.”
Eterogenitatea intra-tumorală poate explica, de asemenea, cel puțin în parte, de ce unii pacienți care inițial răspund bine la un medicament împotriva cancerului recidivează în cele din urmă, adesea cu noi tumori care nu mai răspund la terapie. Cu cât diversitatea celulelor dintr-o tumoare este mai mare, cu atât mai mare este riscul ca o celulă ocazională să fie capabilă să se adapteze la tipul de stres pe care îl impune un medicament. Dacă acea celulă continuă apoi să se înmulțească și să însămânțeze o nouă creștere a cancerului, ea poate produce potențial o tumoare rezistentă la medicamente.
Un domeniu tulbure
Să ne oprim puțin și să ne gândim la complexitatea uluitoare a tumorilor. Având în vedere că cancerul fiecărei persoane este diferit și că boala unei persoane în sine poate fi un microcosmos al subtipurilor de cancer, nu este de mirare că multe tumori rămân dificil de controlat chiar și după decenii de cercetare intensivă.
„Ceea ce învățăm este un pic descurajant, într-un fel”, spune Dr. Lowe. „Știm de mult timp că există variații în cadrul tumorilor, dar profunzimea eterogenității intra-tumorale nu a devenit evidentă decât recent, când au devenit disponibile noi tehnologii care ne permit să ne concentrăm cu adevărat asupra celulelor tumorale individuale și să studiem modificările genetice ale acestora.”
Cu toate acestea, el rămâne optimist. „Acum că există o conștientizare din ce în ce mai mare a problemei și construim instrumentele și resursele pentru a o confrunta, va exista o oportunitate enormă de a ajunge în sfârșit la unele dintre cele mai presante probleme ale cancerului – cum ar fi înțelegerea motivelor pentru care unele medicamente eșuează și ce putem face pentru a le preveni.”
Idei noi pentru terapie
De fapt, cercetările din laboratorul Dr. Lowe au descoperit deja noi aspecte ale eterogenității intra-tumorale care ar putea informa tratamentul. De exemplu, multe studii ale acestei probleme s-au concentrat pe identificarea diferențelor genetice dintre celulele tumorale ale unei persoane. Dar, într-un raport recent din Nature, Dr. Lowe și colaboratorii săi au arătat că eterogenitatea nu este întotdeauna genetică.
Lucrând pe modele de șoareci de leucemie acută limfoblastică cu celule T (ALL), un tip de cancer al sângelui adesea agresiv, cercetătorii au descoperit că celulele tumorale, chiar și cele identice din punct de vedere genetic, se pot comporta diferit în funcție de locul din organism în care sunt localizate. Acest lucru se datorează faptului că abilitatea celulelor de a crește și de a supraviețui este influențată de micro-mediul tisular – țesuturile, celulele și moleculele necanceroase care există în apropierea tumorii.
Constatările ar putea avea implicații asupra modului în care tumorile de LLA cu celule T din diferite zone ale corpului răspund la inhibitorii PI3-kinazei, o nouă clasă de medicamente care intră în testele clinice pentru această boală. „Este de conceput că aceste medicamente ar putea fi eficiente împotriva tumorilor din anumite zone ale corpului, dar nu și împotriva altora, în funcție de diferențele din mediul local”, notează Dr. Lowe.
Veștile bune, adaugă el, sunt că o serie de alte medicamente aflate în prezent în curs de dezvoltare acționează vizând celulele sau moleculele din mediul înconjurător al unei tumori, împiedicând acești factori să susțină creșterea tumorii. Oamenii de știință speră că în viitor va fi posibilă eradicarea unor tumori greu de tratat prin combinarea unor medicamente precum inhibitorii de PI3-kinază, care acționează asupra celulelor tumorale, cu medicamente care acționează asupra micro-mediului tumoral.
Dar Dr. Lowe subliniază că este nevoie de mult mai multe cercetări. „Sunt atât de multe lucruri pe care încă nu le cunoaștem despre biologia tumorilor și micro-mediul lor”, spune el, „și abia acum începem să înțelegem implicațiile clinice ale eterogenității tumorale și cum să le abordăm.”
.