În căutarea unor tratamente pentru COVID-19, mulți cercetători își concentrează atenția asupra unei proteine specifice care permite virusului să infecteze celulele umane. Denumită „receptor” al enzimei de conversie a angiotensinei 2, sau „receptor” ACE2, proteina oferă punctul de intrare pentru ca coronavirusul să se agațe și să infecteze o gamă largă de celule umane. Ar putea fi acesta un element central în modul de tratare a acestei boli?
Suntem oameni de știință cu expertiză în farmacologie, biologie moleculară și biochimie, cu un angajament puternic de a aplica aceste abilități la descoperirea de noi terapii pentru bolile umane. În special, toți cei trei autori au experiență în studierea semnalizării angiotensinei în diferite contexte de boală, o cale biochimică care pare a fi centrală în COVID-19. Iată câteva dintre aspectele cheie care trebuie înțelese cu privire la motivul pentru care se acordă atât de multă atenție acestei proteine.
- Ce este receptorul ACE2?
- Unde se găsește în organism?
- Care este rolul normal pe care ACE2 îl joacă în organism?
- Toată lumea are același număr de ACE2 pe celulele lor?
- Cantitatea de receptori determină dacă cineva se îmbolnăvește mai mult sau mai puțin?
- Ce organe sunt cel mai grav afectate de SARS-CoV-2?
- Ce sunt inhibitorii ACE? Sunt ei un posibil tratament sau o profilaxie pentru SARS-CoV-2?
- Un nou studiu clinic testează un inhibitor ACE împotriva SARS-CoV-2
Ce este receptorul ACE2?
ACE2 este o proteină aflată la suprafața a numeroase tipuri de celule. Este o enzimă care generează proteine mici – prin tăierea proteinei mai mari angiotensinogen – care apoi continuă să reglementeze funcțiile din celulă.
Utilizând proteina în formă de țepușă de pe suprafața sa, virusul SARS-CoV-2 se leagă de ACE2 – ca și cum o cheie ar fi introdusă într-o încuietoare – înainte de intrarea și infectarea celulelor. Prin urmare, ACE2 acționează ca o poartă de intrare celulară – un receptor – pentru virusul care provoacă COVID-19.
Unde se găsește în organism?
ACE2 este prezentă în multe tipuri de celule și țesuturi, inclusiv în plămâni, inimă, vase de sânge, rinichi, ficat și tractul gastrointestinal. Este prezent în celulele epiteliale, care căptușesc anumite țesuturi și creează bariere de protecție.
Schimbul de oxigen și dioxid de carbon între plămâni și vasele de sânge are loc prin această mucoasă epitelială din plămâni. ACE2 este prezentă în epiteliul din nas, gură și plămâni. În plămâni, ACE2 este foarte abundentă pe pneumocitele de tip 2, un tip celular important prezent în camerele din plămâni numite alveole, unde se absoarbe oxigenul și se eliberează dioxidul de carbon rezidual.
Care este rolul normal pe care ACE2 îl joacă în organism?
ACE2 este un element vital într-o cale biochimică esențială pentru reglarea unor procese precum tensiunea arterială, vindecarea rănilor și inflamația, numită calea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS).
ACE2 ajută la modularea numeroaselor activități ale unei proteine numite angiotensină II (ANG II) care crește tensiunea arterială și inflamația, sporind leziunile la nivelul căptușelii vaselor de sânge și diverse tipuri de leziuni tisulare. ACE2 transformă ANG II în alte molecule care contracarează efectele ANG II.
Cu cea mai mare relevanță pentru COVID-19, ANG II poate crește inflamația și moartea celulelor din alveole, care sunt esențiale pentru aducerea oxigenului în organism; aceste efecte nocive ale ANG II sunt reduse de ACE2.
Când virusul SARS-CoV-2 se leagă de ACE2, acesta împiedică ACE2 să își îndeplinească funcția normală de a regla semnalizarea ANG II. Astfel, acțiunea ACE2 este „inhibată”, eliminând frânele de la semnalizarea ANG II și făcând mai multă ANG II disponibilă pentru a leza țesuturile. Această „diminuare a frânării” contribuie probabil la leziuni, în special la nivelul plămânilor și al inimii, la pacienții COVID-19.
Toată lumea are același număr de ACE2 pe celulele lor?
Nu. ACE2 este prezentă la toți oamenii, dar cantitatea poate varia între indivizi și în diferite țesuturi și celule. Unele dovezi sugerează că ACE2 poate fi mai mare la pacienții cu hipertensiune, diabet și boli coronariene. Studiile au constatat că lipsa ACE2 (la șoareci) este asociată cu leziuni tisulare severe în inimă, plămâni și alte tipuri de țesuturi.
Acest lucru este neclar. Virusul SARS-CoV-2 are nevoie de ACE2 pentru a infecta celulele, dar relația precisă dintre nivelurile de ACE2, infectivitatea virală și severitatea infecției nu este bine înțeleasă.
Chiar și așa, în afară de capacitatea sa de a se lega de virusul SARS-CoV-2, ACE2 are efecte protectoare împotriva leziunilor tisulare, prin atenuarea efectelor patologice ale ANG II.
Când cantitatea de ACE2 este redusă, deoarece virusul ocupă receptorul, indivizii pot fi mai susceptibili la îmbolnăviri grave cauzate de COVID-19. Acest lucru se datorează faptului că suficientă ACE2 este disponibilă pentru a facilita intrarea virusului, dar scăderea ACE2 disponibilă contribuie la mai multe leziuni mediate de ANG II. În special, reducerea ACE2 va crește susceptibilitatea la inflamație, moarte celulară și insuficiență organică, în special la nivelul inimii și al plămânilor.
Ce organe sunt cel mai grav afectate de SARS-CoV-2?
Plămânii sunt locul principal de lezare prin infecția cu SARS-CoV-2, care provoacă COVID-19. Virusul ajunge în plămâni după ce a pătruns în nas sau în gură.
ANG II determină leziunile pulmonare. Dacă există o scădere a activității ACE2 (deoarece virusul se leagă de aceasta), atunci ACE2 nu poate descompune proteina ANG II, ceea ce înseamnă că există mai multă cantitate de aceasta pentru a provoca inflamații și leziuni în organism.
Virusul are impact și asupra altor țesuturi care exprimă ACE2, inclusiv asupra inimii, unde pot apărea leziuni și inflamații (miocardita). Rinichii, ficatul și tractul digestiv pot fi, de asemenea, lezate. Vasele sanguine pot fi, de asemenea, un loc de afectare.
Într-o lucrare de cercetare recentă, am susținut că un factor cheie care determină gravitatea leziunilor la pacienții cu COVID-19 este activitatea anormal de ridicată a ANG II.
Ce sunt inhibitorii ACE? Sunt ei un posibil tratament sau o profilaxie pentru SARS-CoV-2?
Enzima de conversie a angiotensinei (ACE, aka ACE1) este o altă proteină, care se găsește și în țesuturi precum plămânii și inima, unde este prezentă ACE2. Medicamentele care inhibă acțiunile ACE1 se numesc inhibitori ai ACE. Exemple de astfel de medicamente sunt ramiprilul, lisinoprilul și enalaprilul. Aceste medicamente blochează acțiunile ACE1, dar nu și ale ACE2. ACE1 conduce producția de ANG II. De fapt, ACE1 și ACE2 au o relație „yin-yang”; ACE1 crește cantitatea de ANG II, în timp ce ACE2 reduce ANG II.
Prin inhibarea ACE1, inhibitorii ACE reduc nivelul de ANG II și capacitatea acesteia de a crește tensiunea arterială și leziunile tisulare. Inhibitorii ACE sunt prescrise în mod obișnuit pentru pacienții cu hipertensiune arterială, insuficiență cardiacă și afecțiuni renale.
O altă clasă de medicamente prescrise în mod obișnuit, blocantele receptorilor de angiotensină (ARB, de exemplu, losartan, valsartan etc.) au efecte similare cu cele ale inhibitorilor ACE și pot fi, de asemenea, utile în tratarea COVID-19.
Dovada unui efect protector al inhibitorilor ACE și al blocantelor receptorilor de angiotensină la pacienții cu COVID-19 a fost demonstrată într-o lucrare recentă al cărei coautor este unul dintre noi – Dr. Loomba.
Nu există dovezi care să sugereze utilizarea profilactică a acestor medicamente; nu sfătuim cititorii să ia aceste medicamente în speranța că ele vor preveni COVID-19. Dorim să subliniem că pacienții ar trebui să ia aceste medicamente doar conform instrucțiunilor furnizorului lor de servicii medicale.
Un nou studiu clinic testează un inhibitor ACE împotriva SARS-CoV-2
În colaborare cu un grup multidisciplinar de cercetători, dr. Loomba a inițiat un studiu clinic multicentric (randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo) pentru a examina eficacitatea ramiprilului – un inhibitor al ACE – în comparație cu un placebo în reducerea mortalității, a admiterii la terapie intensivă sau a necesității de ventilație mecanică la pacienții cu COVID-19.
>.