Coreg CR

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Carvedilolul este un amestec racemic în care activitatea de blocare neselectivă a receptorilor β-adrenergici este prezentă în enantiomerul S(-) și activitatea de blocare a receptorilor α1-adrenergici este prezentă în ambii enantiomeri R(+) și S(-) cu potență egală. Carvedilolul nu are activitate simpatomimetică intrinsecă.

Farmacodinamică

Insuficiență cardiacă și disfuncție ventriculară stângă în urma infarctului miocardic

Nu se cunosc bazele efectelor benefice ale carvedilolului la pacienții cu insuficiență cardiacă și la pacienții cu disfuncție ventriculară stângăîn urma unui infarct miocardic acut. Relația concentrație-răspuns pentru β1-blocarea în urmaadministrării de COREG CR este echivalentă (±20%) cu cea a comprimatelor de carvedilol cu eliberare imediată.

Hipertensiune arterială

Mecanismul prin care β-blocarea produce un efect antihipertensiv nu a fost stabilit.

Activitatea de blocare a β-adrenoreceptorilor a fost demonstrată în studii la animale și la om care au arătat că carvedilolul (1) reduce debitul cardiac la subiecții normali; (2) reduce tahicardia indusă de exercițiu și/sau de izoproterenol și (3) reduce ortostahicardia reflexă. Efectul semnificativ de blocare a β-adrenoreceptorilor este de obicei observat în decurs de 1 oră de la administrarea medicamentului.

Activitatea de blocare a α1-adrenoreceptorilor a fost demonstrată în studii la om și la animale, arătând că carvedilolul (1) atenuează efectele presoare ale fenilefrinei; (2) determină vasodilatație; și (3) reduce rezistența vasculară periferică. Aceste efecte contribuie la reducerea tensiunii arteriale și, de obicei, sunt observate în decurs de 30 de minute de la administrarea medicamentului.

Datorită activității de blocare a receptorilor α1 a carvedilolului, tensiunea arterială este scăzută mai mult în poziția în picioare decât în cea în decubit dorsal și pot apărea simptome de hipotensiune posturală (1,8%), inclusiv cazuri rare de sincopă. În urma administrării pe cale orală, atunci când a apărut hipotensiunea posturală, aceasta a fost tranzitorie și este neobișnuită atunci când carvedilolul cu eliberare imediată este administrat cu alimente la doza inițială recomandată și sunt urmate îndeaproape creșterile de titrare .

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo,efectul β1-blocant al COREG CR, măsurat prin răspunsul frecvenței cardiace la ergometrie submaximală pe bicicletă, s-a dovedit a fi echivalent cu cel observat cu carvedilol cu eliberare imediată la starea de echilibru la subiecții adulți cu hipertensiune esențială.

La subiecții hipertensivi cu funcție renală normală,dozele terapeutice de carvedilol au scăzut rezistența vasculară renală fără modificări ale ratei de filtrare glomerulară sau ale fluxului plasmatic renal. Modificările excreției de sodiu, potasiu, acid uric și fosfor la pacienții hipertensivi cufuncție renală normală au fost similare după carvedilol și placebo.

Carvedilolul are un efect redus asupra catecolaminelor plasmatice, aldosteronului plasmatic sau nivelurilor de electroliți, dar reduce semnificativ activitatea reninei plasmatice atunci când este administrat timp de cel puțin 4 săptămâni. De asemenea, crește nivelul peptidei natriuretice atriale.

Farmacocinetică

Absorbție

Carvedilolul este absorbit rapid și extensiv după administrarea orală a comprimatelor de carvedilol cu eliberare imediată, cu o biodisponibilitate absolută de aproximativ 25% până la 35% datorită unui grad semnificativ de metabolizare de prim pasaj. Capsulele COREG CR cu eliberare prelungită COREG CR au aproximativ85% din biodisponibilitatea comprimatelor de carvedilol cu eliberare imediată. Pentru dozele corespunzătoare , expunerea(ASC, Cmax, concentrația minimă) carvedilolului sub formă de capsule cu eliberare prelungită COREG CR este echivalentă cu cele ale comprimatelor de carvedilol cu eliberare imediată atunci cândambele sunt administrate cu alimente. Absorbția carvedilolului din COREG CR este mai lentă și mai prelungită în comparație cu cea a comprimatului de carvedilol cu eliberare imediată, cu concentrații maxime atinse la aproximativ 5 ore după administrare. concentrațiile plasmatice de carvedilol cresc în mod proporțional cu doza în intervalul de doze de COREG CR de la 10 la 80 mg. Variabilitatea în interiorul subiectului și între subiecți pentru ASC și Cmax este similară pentru COREG CR și carvedilol cu eliberare imediată.

Efectul alimentelor: Administrarea COREG CR cu o masă bogată în grăsimi a dus la creșteri (~20%) ale ASC și Cmax în comparație cu COREGCR administrat cu o masă standard. Scăderi ale ASC (27%) și Cmax (43%)au fost observate atunci când COREG CR a fost administrat în stare de repaus alimentar în comparație cuadministrarea după o masă standard. COREG CR trebuie administrat cu alimente.

Într-un studiu cu subiecți adulți, stropirea conținutului capsulei COREG CR cu sos de mere nu a părut să aibă un efect semnificativ asupra expunerii globale (ASC) comparativ cu administrarea capsulei intacte după o masă standard, dar a determinat o scădere a Cmax (18%).

Distribuție

Carvedilolul este legat în proporție de peste 98% de proteinele plasmatice,în principal de albumină. Legarea de proteinele plasmatice este independentă deconcentrație în intervalul terapeutic. Carvedilolul este un compus bazic, lipofil, cu un volum de distribuție la starea de echilibru de aproximativ 115 L, ceea ce indică o distribuție substanțială în țesuturile extravasculare.

Metabolism și excreție

Carvedilolul este metabolizat extensiv. În urma administrării pe cale orală a carvedilolului radiomarcat la voluntari sănătoși, carvedilolul a reprezentat doar aproximativ 7% din radioactivitatea totală din plasmă, măsurată prinAUC. Mai puțin de 2% din doză a fost excretată neschimbată în urină. Carvedilolul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului aromatic și glucuronidare. Metaboliții oxidativi sunt metabolizați în continuare prin conjugare viaglucuronidare și sulfatare. Metaboliții de carvedilol sunt excretațiprincipal prin bilă în fecale. Demetilarea și hidroxilarea la nivelul inelului fenol produc 3 metaboliți activi cu activitate de blocare a receptorilor β.Pe baza studiilor preclinice, metabolitul 4′-hidroxifenilic este de aproximativ 13 ori mai puternic decât carvedilolul pentru β-blocadă.

În comparație cu carvedilolul, cei 3 metaboliți activi prezintă o activitate vasodilatatoare slabă. Concentrațiile plasmatice ale metaboliților activi sunt de aproximativ o zecime din cele observate pentru carvedilol și au o farmacocinetică similară cu cea a substanței mamă.

Carvedilolul suferă un prim-metabolism stereoselectiv cu niveluri plasmatice ale R(+)-carvedilolului de aproximativ 2 până la 3 ori mai mari decât cele ale S(-)-carvedilolului în urma administrării orale de COREG CR la subiecți sănătoși. Clearance-ul aparent este de 90 L pe oră și 213 L pe oră pentru R(+)-și, respectiv, S(-)-carvedilol.

Enzimele P450 principale responsabile pentru metabolizarea atât a R(+), cât și a S(-)-carvedilolului în microsomii hepatici umani au fost CYP2D6 și CYP2C9 și, într-o măsură mai mică, CYP3A4, 2C19, 1A2 și 2E1. Se consideră că CYP2D6 este principala enzimă în 4′- și 5′-hidroxilarea carvedilolului, cu o contribuție potențială din partea 3A4. Se consideră că CYP2C9 are o importanță primară în calea de O-metilare a S(-)-carvedilolului.

Carvedilolul este supus efectelor polimorfismului genetic, metabolizatorii slabi ai debrisoquinului (un marker pentru citocromulP450 2D6) prezentând concentrații plasmatice de 2 până la 3 ori mai mari de R(+)-carvedilol în comparație cu metabolizatorii extinși. În schimb, nivelurile plasmatice de S(-)-carvedilol sunt crescute doar cu aproximativ 20% până la 25% la metabolizatorii săraci, ceea ce indică faptul că acest enantiomer este metabolizat în mai mică măsură de către citocromul P450 2D6 decât R(+)-carvedilolul. Farmacocinetica carvedilolului nu pare să fie diferită la metabolizatorii slabi ai S-mefenitoinei (paciențideficienți în citocromul P450 2C19).

Populații specifice

Insuficiență cardiacă

În urma administrării comprimatelor de carvedilol cu eliberare imediată, concentrațiile plasmatice la starea de echilibru ale carvedilolului și ale enantiomerilor săiau crescut proporțional pe intervalul de doze la subiecții cu insuficiență cardiacă.Comparativ cu subiecții sănătoși, subiecții cu insuficiență cardiacă au avut valori medii crescute ale ASC și Cmax pentru carvedilol și enantiomerii săi, cu valori cu până la 50% până la 100%mai mari observate la 6 subiecți cu insuficiență cardiacă clasa IV NYHA. Timpul mediu de înjumătățire aparent terminal de eliminare pentru carvedilol a fost similar cu cel observat la subiecții sănătoși.

Pentru nivelurile de doză corespunzătoare , farmacocinetica la starea de echilibru a carvedilolului (ASC, Cmax,concentrații minime) observată după administrarea de COREG CR la subiecții cu insuficiență cardiacă cronică (ușoară, moderată și severă) a fost similară cu cea observată după administrarea de comprimate de carvedilol cu eliberare imediată.

Hipertensiune arterială

Pentru nivelurile de doză corespunzătoare , farmacocinetica (ASC, Cmax și concentrațiile minime) observate la administrarea de COREG CR au fost echivalente (±20%)cu cele observate cu comprimate de carvedilol cu eliberare imediată în urma administrării repetate la subiecți cu hipertensiune arterială esențială.

Geriatrie

Nivelurile plasmatice ale carvedilolului sunt în medie cu aproximativ 50% mai mari la vârstnici comparativ cu subiecții tineri după administrarea de carvedilol cu eliberare imediată.

Insuficiență hepatică

Nu au fost efectuate studii cu COREG CR la subiecți cu insuficiență hepatică. Comparativ cu subiecții sănătoși, subiecții cu insuficiență hepatică severă (ciroză) prezintă o creștere de 4 până la 7 ori a nivelurilor de carvedilol. Carvedilolul este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Insuficiență renală

Nu au fost efectuate studii cu COREG CR la subiecți cu insuficiență renală. Deși carvedilolul este metabolizat în principal de către ficat, s-a raportat o creștere a concentrațiilor plasmatice de carvedilol la pacienții cu insuficiență renală după administrarea de carvedilol cu eliberare imediată. Pe baza datelor privind ASC medie, au fost observate concentrații plasmatice de carvedilol cu aproximativ 40% până la 50% mai mari la subiecții hipertensivi cu insuficiență renală moderată până la severă comparativ cu un grup de control de subiecți hipertensivi cu funcție renală normală. Cu toate acestea, intervalele de valori AUC au fost similare pentru ambele grupuri. Modificările nivelurilor plasmatice medii de vârf au fost mai puțin pronunțate, cu aproximativ 12% până la 26% mai mari la subiecții cu insuficiență a funcției renale.

În concordanță cu gradul său ridicat de legare de proteinele plasmatice, carvedilolul nu pare să fie eliminat semnificativ prin hemodializă.

Interacțiuni medicamentoase

Din moment ce carvedilolul suferă un oxidativemetabolism substanțial, metabolismul și farmacocinetica carvedilolului pot fi afectate prin inducerea sau inhibarea enzimelor citocromului P450.

Următoarele studii de interacțiune medicamentoasă au fost efectuate cu comprimatele de carvedilol cu eliberare imediată.

Amiodarona

Într-un studiu farmacocinetic efectuat la 106 subiecți japonezi cu insuficiență cardiacă, administrarea concomitentă a unor doze mici de amiodarona de încărcare și de menținere cu carvedilol a determinat o creștere de cel puțin 2 ori a concentrațiilor minime de S(-)-carvedilol la starea de echilibru.

Cimetidina

Într-un studiu farmacocinetic efectuat la 10 subiecți sănătoși de sex masculin, cimetidina (1.000 mg pe zi) a crescut ASC la starea de echilibru a carvedilolului cu 30%, fără a modifica Cmax .

Digoxină

În urma administrării concomitente de carvedilol (25 mg o dată pe zi) și digoxină (0,25 mg o dată pe zi) timp de 14 zile, ASC la starea de echilibru și concentrația minimă a digoxinei au crescut cu 14% și, respectiv, 16%, la 12 subiecți hipertensivi .

Glyburidă

La 12 subiecți sănătoși, administrarea combinată decarvedilol (25 mg o dată pe zi) și o singură doză de glyburidă nu a dus la o interacțiune farmacocinetică relevantă din punct de vedere clinic pentru niciuna dintre aceste substanțe.

Hidroclorotiazidă

O singură doză orală de carvedilol 25 mg nu a modificat farmacocinetica unei doze orale unice de hidroclorotiazidă 25 mg la 12subiecți cu hipertensiune arterială. De asemenea, hidroclorotiazida nu a avut nici un efect asuprafarmacocineticii carvedilolului.

Rifampicină

Într-un studiu farmacocinetic efectuat la 8 subiecți sănătoși de sex masculin, rifampicina (600 mg zilnic timp de 12 zile) a scăzut ASC și Cmax alecarvedilolului cu aproximativ 70% .

Torsemidă

Într-un studiu efectuat pe 12 subiecți sănătoși, administrarea combinată pe cale orală a carvedilolului 25 mg o dată pe zi și a torsemidei 5 mg o dată pe zi timp de 5 zile nu a dus la diferențe semnificative în farmacocinetica acestora în comparație cu administrarea medicamentelor singure.

Warfarină

Carvedilol (12,5 mg de două ori pe zi) nu a avut un efect asupra rapoartelor timpului de protrombină la starea de echilibru și nu a modificat farmacocinetica R(+)- și S(-)-warfarinei în urma administrării concomitente cu warfarină la 9 voluntari sănătoși.

Studii clinice

Susținerea utilizării COREG CR capsule cu eliberare prelungităpentru tratamentul insuficienței cardiace ușoare până la severe și pentru pacienții cu disfuncție ventriculară stângă în urma infarctului miocardic se bazează peechivalența parametrilor farmacocinetici și farmacodinamici (β1-blocadă)între COREG CR și carvedilol cu eliberare imediată .

Sunt prezentate mai jos studiile clinice efectuate cu carvedilol cu eliberare imediată în insuficiența cardiacă și disfuncția ventriculară stângă după infarctul miocardic.

Insuficiență cardiacă

Un total de 6.975 de subiecți cu insuficiență cardiacă ușoară până la severă au fost evaluați în studii controlate cu placebo și controlate cu substanță activă cu carvedilol cu eliberare imediată.

Insuficiență cardiacă ușoară până la moderată

Carvedilolul a fost studiat în 5 studii multicentrice,controlate cu placebo și în 1 studiu controlat activ (studiul COMET)care au implicat subiecți cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată.

Cele patru trialuri multicentrice, dublu-orb, controlate cu placebo din SUA au înrolat 1.094 de subiecți (696 randomizați la carvedilol) cu insuficiență cardiacă clasa NYHA II-III și fracție de ejecție mai mică sau egală cu 0,35. Marea majoritate erau sub tratament cu digitalice, diuretice și un inhibitor ACE la intrarea în studiu.Subiecții au fost repartizați în studii pe baza capacității de efort. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo din Australia-Noua Zeelandă a înrolat 415 subiecți (jumătate dintre ei repartizați la carvedilol cu eliberare imediată) cu insuficiență cardiacă mai puțin severă. Toate protocoalele au exclus subiecții care urmau să fie supuși unui transplant cardiac în timpul celor 7,5 până la 15 luni de urmărire dublu-orb. Toți subiecții randomizați au tolerat un tratament de 2 săptămâni cu carvedilol cu eliberare imediată de 6,25 mg de două ori pe zi.

În fiecare studiu, a existat un punct final primar, fie progresia insuficienței cardiace (1 studiu din SUA), fie toleranța la efort (2 studii din SUA care au atins obiectivele de înscriere și studiul din Australia și Noua Zeelandă). Au existat mai multe puncte finale secundare specificate în aceste studii, inclusiv clasificarea NYHA, evaluarea globală a pacientului și a medicului și spitalizarea cardiovasculară.Alte analize care nu au fost planificate prospectiv au inclus suma deceselor și totalul spitalizărilor cardiovasculare. În situațiile în care punctele finale primare ale unui studiu nu arată un beneficiu semnificativ al tratamentului, atribuirea valorilor de semnificație celorlalte rezultate este complexă, iar aceste valori trebuie interpretate cu prudență.

Rezultatele studiilor din SUA și Australia-Noua Zeelandă au fost următoarele:

Progresia lentă a insuficienței cardiace: Un studiu americanmulticentric (366 de subiecți) a avut ca punct final primar suma mortalității cardiovasculare, a spitalizării cardiovasculare și a creșterii susținute a medicamentelor pentru insuficiență cardiacă. Progresia insuficienței cardiace a fost redusă,pe parcursul unei urmăriri medii de 7 luni, cu 48% (P = 0,008).

În studiul Australia-Noua Zeelandă, decesul și numărul total de spitalizări au fost reduse cu aproximativ 25% pe parcursul a 18 până la 24 de luni. În cele mai mari 3 studii din SUA, decesul și spitalizările totale au fost reduse cu 19%, 39% și 49%, nominal semnificativ statistic în ultimele 2 studii. Rezultatele dinAustralia-Noua Zeelandă au fost la limită din punct de vedere statistic.

Măsuri funcționale: Niciunul dintre studiile multicentrice nu a avut clasificarea NYHA ca punct final primar, dar toate aceste studii au avut-o ca punct final secundar. A existat cel puțin o tendință de îmbunătățire a claseiNYHA în toate studiile. Toleranța la efort a fost punctul final primar în 3 trialuri; în niciunul nu s-a constatat un efect semnificativ din punct de vedere statistic.

Măsuri subiective: Calitatea vieții legată de sănătate, măsurată cu un chestionar standard (un punct final primar în 1trial), nu a fost afectată de carvedilol. Cu toate acestea, evaluările globale ale pacienților și investigatorilor au arătat o îmbunătățire semnificativă în majoritatea studiilor.

Mortalitate: Decesul nu a fost un punct final pre-specificatîn nici un studiu, dar a fost analizat în toate studiile. În general, în aceste 4 studii din SUA,mortalitatea a fost redusă, în mod nominal semnificativ în 2 studii.

Studiul COMET

În acest studiu dublu-orb, 3 029 de subiecți cu insuficiență cardiacă de clasa II-IV NYHA (fracție de ejecție ventriculară stângă mai mică sau egală cu 35%) au fost randomizați pentru a primi fie carvedilol (doza țintă: 25 mgde două ori pe zi), fie tartrat de metoprolol cu eliberare imediată (doza țintă: 50 mg de două ori pe zi). Vârsta medie a subiecților a fost de aproximativ 62 de ani, 80% erau bărbați, iar fracția medie de ejecție a ventriculului stâng la momentul inițial a fost de 26%.Aproximativ 96% dintre subiecți aveau insuficiență cardiacă de clasa II sau III NYHA.Tratamentul concomitent a inclus diuretice (99%), inhibitori ECA (91%), digitalice (59%), antagoniști ai aldosteronului (11%) și agenți de scădere a lipidelor „statine” (21%).Durata medie de urmărire a fost de 4,8 ani. Doza medie de carvedilol a fost de 42 mg pe zi.

Ensamblul a avut 2 puncte finale primare: mortalitate de toate cauzeleși compozitul de deces plus spitalizare pentru orice motiv. Rezultatele studiuluiCOMET sunt prezentate în tabelul 5 de mai jos. Mortalitatea din toate cauzele a avut cea mai mare pondere statistică și a fost principalul determinant al dimensiunii studiului. Mortalitatea din toate cauzele a fost de 34% la subiecții tratați cu carvedilol și a fost de 40% în grupul metoprolol cu eliberare imediată (P = 0,0017; raport de risc = 0,83, 95% CI:0,74 la 0,93). Efectul asupra mortalității s-a datorat în primul rând unei reduceri a deceselor cardiovasculare. Diferența dintre cele 2 grupuri în ceea ce privește punctul final compus nu a fost semnificativă (P = 0,122). Supraviețuirea medie estimată a fost de 8,0 ani cu carvedilol și de 6,6 ani cu metoprolol cu eliberare imediată.

Tabel 5: Rezultatele COMET

Nu se știe dacă această formulă de metoprolol în orice doză sau această doză mică de metoprolol în orice formulă are vreun efect asuprasupraviețuirii sau spitalizării la pacienții cu insuficiență cardiacă. Astfel, acest trialegând prelungește timpul în care carvedilolul manifestă beneficii asupra supraviețuirii în insuficiența cardiacă, dar nu este o dovadă că carvedilolul îmbunătățește rezultatul față de formularea de metoprolol (TOPROL-XL®) cu beneficii în insuficiența cardiacă.

Insuficiență cardiacă severă (COPERNICUS)

Într-un studiu dublu-orb, 2.289 de subiecți cu insuficiență cardiacă în repaus sau cu efort minim și fracție de ejecție a ventriculului stâng mai mică de 25% (medie 20%), în ciuda digitalelor (66%), diureticelor (99%) și inhibitorilor ECA (89%) au fost randomizați la placebo sau carvedilol. Carvedilolul a fost tratat de la o doză inițială de 3,125 mg de două ori pe zi până la doza maximă tolerată sau până la 25 mg de două ori pe zi pe o perioadă de minimum 6 săptămâni. Majoritatea subiecțilorau atins doza țintă de 25 mg. Studiul s-a desfășurat în Europa de Est și de Vest, Statele Unite, Israel și Canada. Un număr similar desubiecți pe grup (aproximativ 100) s-au retras în timpul perioadei de titrare.

Punctul final primar al studiului a fost mortalitatea din toate cauzele, dar au fost analizate, de asemenea, mortalitatea din cauze specifice și riscul de deces sau spitalizare (totală, cardiovasculară , sau insuficiență cardiacă ). Datele studiului în curs de dezvoltare au fost urmărite de un comitet de monitorizare a datelor, iar analizele de mortalitate au fost ajustate pentru aceste aspecte multiple. Încercarea a fost oprită după o urmărire mediană de 10 luni din cauza unei reduceri observate de 35% a mortalității (de la 19,7% pe pacient-an la placebo la 12,8% la carvedilol,raportul de risc 0,65, IC 95%: 0,52 la 0,81, P = 0,0014, ajustat) (vezi figura 1).Rezultatele COPERNICUS sunt prezentate în tabelul 6.

Tabelul 6: Rezultatele studiului COPERNICUS la subiecții cuinsuficiență cardiacă severă

Figura 1: Analiza supraviețuirii pentru COPERNICUS(Intent-to-Treat)

Efectul asupra mortalității a fost în principal rezultatul unei reduceri a ratei morții subite în rândul subiecților fără înrăutățirea insuficienței cardiace.

Evaluările globale ale pacienților, în care subiecții tratați cu carvedilol au fost comparați cu cei tratați cu placebo, s-au bazat pe autoevaluări pre-specificate, periodice ale pacienților cu privire la faptul dacă starea clinică după tratament a prezentat o ameliorare, o înrăutățire sau nicio modificare față de momentul inițial. Subiecții tratați cu carvedilol au prezentat îmbunătățiri semnificative în evaluările globale în comparație cu cei tratați cu placebo în COPERNICUS.

Protocolul a specificat, de asemenea, că spitalizările vor fi evaluate. Mai puțini subiecți tratați cu carvedilol cu eliberare imediată decât cei tratați cu placebo au fost spitalizați din orice motiv (372 față de 432, P= 0,0029), din motive cardiovasculare (246 față de 314, P= 0,0003), sau pentru agravarea insuficienței cardiace (198 față de 268, P= 0,0001).

Carvedilolul cu eliberare imediată a avut un efect consistent și benefic asupra mortalității din toate cauzele, precum și asupra punctelor finale combinate de mortalitate din toate cauzele plus spitalizare (totală, CV sau pentru insuficiență cardiacă) în populația totală a studiului și în toate subgrupurile examinate, inclusiv bărbați și femei, vârstnici și non-vârstnici, negri și non-negri și diabetici și non-diabetici (vezi figura 2).

Figura 2: Efectele asupra mortalității pentru subgrupurile dinCOPERNICUS

Deși studiile clinice au utilizat o dozare de două ori pe zi, datele clinice farmacologice și farmacocinetice oferă o bază rezonabilă pentruconcluzia că o dozare o dată pe zi cu COREG CR ar trebui să fie adecvată în tratamentul insuficienței cardiace.

Disfuncția ventriculară stângă după infarctul miocardic

CAPRICORN a fost un studiu dublu-orb care a comparat carvedilolși placebo la 1.959 de subiecți cu un infarct miocardic recent (în decurs de 21 de zile) și fracție de ejecție ventriculară stângă mai mică sau egală cu 40%, cu(47%) sau fără simptome de insuficiență cardiacă. Subiecții cărora li s-a administrat carvedilol au primit6,25 mg de două ori pe zi, titrat în funcție de toleranță până la 25 mg de două ori pe zi. Subiecții trebuiau să aibă o tensiune arterială sistolică mai mare de 90 mm Hg, o frecvență cardiacă în poziție șezândă mai mare de 60 de bătăi pe minut și nicio contraindicație la utilizarea β-blocantelor. Tratamentul infarctului index a inclus aspirină (85%), β-blocante IV sau orale (37%), nitrați (73%), heparină (64%), trombolitice (40%) și angioplastie acută (12%). Tratamentul de fond a inclus inhibitori ECA sau blocante ale receptorilor de angiotensină (97%), anticoagulante (20%), agenți de scădere a lipidelor (23%) și diuretice (34%). Caracteristicile de bază ale populației au inclus o vârstă medie de 63 de ani, 74% bărbați, 95% caucazieni, o tensiune arterială medie de 121/74 mm Hg, 22% cu diabet și 54% cu antecedente de hipertensiune arterială. Doza medie administrată de carvedilol a fost de 20 mg de două ori pe zi; durata medie de urmărire a fost de 15 luni.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15% în grupul placebo și de 12%în grupul carvedilol, ceea ce indică o reducere a riscului de 23% la subiecții tratațicu carvedilol (95% CI: 2% până la 40%, P = 0,03), așa cum se arată în figura 3. Efectele asupra mortalității în diferite subgrupuri sunt prezentate în figura 4. Aproape toate decesele au fost cardiovasculare (care au fost reduse cu 25% de carvedilol), iar majoritatea acestor decese au fost subite sau legate de insuficiența pompei (ambele tipuri de decese au fost reduse de carvedilol). Un alt punct final al studiului, mortalitatea totală și spitalizarea din toate cauzele, nu a prezentat o îmbunătățire semnificativă.

De asemenea, s-a observat o reducere semnificativă cu 40% a infarctului miocardic fatal sau non-fatal în grupul tratat cu carvedilol (95% CI: 11% până la 60%, P = 0,01). O reducere similară a riscului de infarct miocardic a fost, de asemenea, observată într-o meta-analiză a studiilor controlate cu placebo alecarvedilolului în insuficiența cardiacă.

Figura 3: Analiza supraviețuirii pentru CAPRICORN(Intent-to-Treat)

Figura 4: Efecte asupra mortalității pentru subgrupuri înCAPRICORN

Deși studiile clinice au utilizat o dozare de două ori pe zi,datele farmacologice clinice și farmacocinetice oferă o bază rezonabilă pentruconcluzia că o dozare o dată pe zi cu COREG CR ar trebui să fie adecvată întratamentul disfuncției ventriculare stângi după infarctul miocardic.

Hipertensiune arterială

Un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, a evaluat efectele de scădere a tensiunii arteriale ale COREG CR 20 mg, 40 mg și 80 mg o dată pe zi la 338 de subiecți cu hipertensiune arterială esențială (tensiune arterială diastolică așezată mai mare sau egală cu 90 și mai mică sau egală cu 109 mm Hg). Dintre cei 337 de subiecți evaluabili, un total de 273 de subiecți (81%)au finalizat studiul. Dintre cei 64 (19%) subiecți retrași din studiu, 10 (3%)au fost din cauza evenimentelor adverse, 10 (3%) din cauza lipsei de eficacitate; restul44 (13%) s-au retras din alte motive. Vârsta medie a subiecților a fostaproximativ 53 de ani, 66% au fost bărbați, iar presiunea arterială sistolică medie în poziție șezândă (SBP) și DBP la momentul inițial au fost de 150 mm Hg și, respectiv, 99 mm Hg.Titularea dozelor a avut loc la intervale de 2 săptămâni.

Au fost observate reduceri semnificative din punct de vedere statistic ale tensiunii arteriale măsurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale (ABPM) pe 24 de ore cu fiecare doză de COREG CR comparativ cu placebo. Modificările medii de la valoarea inițială ale tensiunii arteriale medii SBP/DBP sustrase de placebo au fost de -6,1/-4,0 mm Hg, -9,4/-7,6 mm Hg,și -11,8/-9,2 mm Hg pentru COREG CR 20 mg, 40 mg și, respectiv, 80 mg.Modificările medii scăzute de la valoarea inițială ale TAS/PDB medii (media orelor20-24), scăzute din placebo, au fost de -3,3/-2,8 mm Hg, -4,9/-5,2 mm Hg și -8,4/-7,4 mm Hgpentru COREG CR 20 mg, 40 mg și, respectiv, 80 mg. Raportul dintre valoarea minimă și cea maximă (3-7 h) corectată cu placebo a fost de aproximativ 0,6 pentru COREG CR 80 mg. În acest studiu, evaluările monitorizării ABPM de 24 de ore au demonstrat reduceri semnificative din punct de vedere statistic ale tensiunii arteriale cu COREG CR pe întreaga perioadă de administrare (Figura 5).

Figura 5: Modificări față de valorile inițiale ale tensiunii arteriale sistolice și ale tensiunii arteriale diastolice măsurate prin ABPM de 24 de ore

Carvedilolul cu eliberare imediată a fost studiat în 2 trialuri controlate cu placebo care au utilizat administrarea de două ori pe zi, la doze zilnice totale de 12.5 până la 50 mg. în aceste studii și în alte studii, doza inițială nu a depășit 12,5 mg. La doza de 50 mg pe zi, COREG a redus tensiunea arterială minimă în poziție șezândă (12 ore) cu aproximativ 9/5,5 mm Hg; la 25 mg pe zi, efectul a fost de aproximativ 7,5/3,5 mm Hg. Comparațiile dintre tensiunea arterială de la nivelul minim la cel maxim au arătat un raport de la nivelul minim la cel maxim pentru răspunsul la tensiunea arterială de aproximativ 65%. Frecvența cardiacă a scăzut cu aproximativ 7,5 bătăi pe minut la 50 mg pe zi. În general, ca și în cazul altor β-blocante, răspunsurile au fost mai mici la subiecții de culoare decât la cei care nu sunt de culoare. Nu au existat diferențe de răspuns în funcție de vârstă sau sex. Răspunsul tensiunii arteriale legat de doză a fostînsoțit de o creștere legată de doză a efectelor adverse .

Hipertensiune arterială cu diabet zaharat de tip 2

Într-un studiu dublu-orb (GEMINI), carvedilolul, adăugat la un inhibitor ACE sau la un blocant al receptorilor de angiotensină, a fost evaluat la o populație cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată și diabet zaharat de tip 2 bine controlat. HbA1c medie la momentul inițial a fost de 7,2%. COREG a fost titrat la o doză medie de 17,5 mg de două ori pe zi și a fost menținut timp de 5 luni. COREG nu a avut niciun efect advers asupra controlului glicemic, pe baza măsurătorilor HbA1c (schimbare medie față de valoarea inițială de 0,02%, IC 95%: -0,06 până la 0,10, P = NS) .

.