Burden of Disease
Boala cardiovasculară și cancerul sunt principalele cauze de deces în rândul adulților din SUA. Bolile cardiovasculare, inclusiv infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral, sunt responsabile pentru 30% din totalul deceselor din Statele Unite.1 Peste 26 de milioane de adulți au fost diagnosticați și trăiesc cu boli cardiovasculare. Aproape 8 milioane de adulți au antecedente de infarct miocardic și 6 milioane au antecedente de accident vascular cerebral. Costurile legate de îngrijirea persoanelor cu boli cardiovasculare au fost estimate la 315 miliarde de dolari în 2010.2
Cancerul este responsabil pentru 1 din 4 decese în Statele Unite. Cancerul colorectal este al treilea cel mai frecvent cancer din Statele Unite. În 2014, s-a estimat că au existat 137.000 de cazuri noi și 50.000 de decese din cauza CCR.3
Scopul revizuirii
SfTSF a comandat 3 revizuiri sistematice ale dovezilor și un model de analiză a deciziilor pentru a-și elabora recomandarea privind utilizarea aspirinei pentru prevenirea bolilor cardiovasculare și a cancerului. Revizuirea sistematică privind utilizarea aspirinei pentru prevenirea bolilor cardiovasculare este o actualizare a revizuirii USPSTF din 2009.2, 14 Revizuirea sistematică privind utilizarea aspirinei pentru prevenirea CCR este o actualizare a revizuirii USPSTF din 2007.6, 7 Revizuirea sistematică privind utilizarea aspirinei pentru prevenirea cancerului, altul decât CCR, este nouă.4, 7 O analiză a daunelor potențiale a fost încorporată în toate cele 3 revizuiri sistematice.4, 5 Studiile primare de interes pentru toate revizuirile s-au axat pe prevenirea primară a bolilor cardiovasculare. Constatările din cele 3 revizuiri sistematice coordonate au făcut parte integrantă din determinarea parametrilor și a ipotezelor utilizate în modelul de analiză decizională, care a fost utilizat pentru a estima beneficiul net pentru recomandare.8, 12
Eficacitatea evaluării riscurilor și a medicației preventive
SUSPSTF a utilizat un calculator derivat din ecuațiile de cohortă reunite ale ACC/AHA din 2013 pentru a estima pragurile de risc pentru MCV.3 USPSTF a selectat acest instrument datorită concentrării sale mai largi asupra rezultatelor bolilor cardiovasculare (combinând atât rezultatele cerebrovasculare, cât și cele cardiovasculare), validării sale externe în diverse populații din SUA și performanței sale rezonabile în cadrul studiilor. Calculatorul prezice riscul de 10 ani pentru un prim eveniment CVD aterosclerotic dur, definit ca fiind IM nonfatal, deces prin coronarografie și accident vascular cerebral fatal sau nonfatal. Acesta a fost derivat din participanții la 4 studii de cohortă bazate pe comunitate sponsorizate de National Heart, Lung, and Blood Institute. Instrumentul ia în considerare diferite rezultate ale bolilor cardiovasculare, spre deosebire de multe instrumente anterioare care raportează doar rezultatele bolilor coronariene. În plus, cohortele din care a fost derivat au permis dezvoltarea unor ecuații specifice sexului și rasei.
SfTSF și-a concentrat analiza dovezilor asupra studiilor de prevenire primară a bolilor cardiovasculare. Aceasta a luat în considerare 11 studii randomizate, controlate (RCT) care au evaluat beneficiile aspirinei pentru prevenirea primară a evenimentelor cardiovasculare.15-25 Patru dintre aceste studii au fost publicate după ultima revizuire USPSTF din 2009.15-17, 25 Studiile au avut un total de 118.445 de participanți; 3 au fost efectuate exclusiv la bărbați și 1 exclusiv la femei. Vârsta medie a participanților a variat între 55 și 65 de ani. Opt studii au utilizat o doză de aspirină de 100 mg sau mai puțin zilnic. Durata urmăririi a fost cuprinsă între 3 și 10 ani.22
Studiile de prevenție primară au demonstrat în mod constant eficacitatea aspirinei în prevenirea infarctului miocardic și a accidentului vascular cerebral nonfatal. Analiza grupată a 8 studii cu doze mici de aspirină (≤100 mg pe zi) a arătat o reducere cu 17% a IM nonfatale și a evenimentelor coronariene (risc relativ , 0,83 ). Analiza grupată a 10 studii care au utilizat orice doză de aspirină a arătat o reducere de 22%.
Acturile cerebrale neoplazice au fost, de asemenea, reduse atunci când au fost incluse în analiză numai studiile cu doze mici de aspirină (RR, 0,86 ). În cadrul studiilor au fost raportate puține accidente vasculare cerebrale fatale. Punerea în comun a celor 11 studii a arătat o reducere nesemnificativă a mortalității prin MCV (RR, 0,94 ); rezultatele au fost similare atunci când analiza a fost restrânsă la studiile cu doze mici de aspirină.
Reducerea mortalității din toate cauzele nu a fost semnificativă în niciunul dintre studiile care au raportat acest lucru. Cu toate acestea, atunci când rezultatele studiilor au fost grupate, riscul de mortalitate din toate cauzele a fost redus cu 5% la participanții care au luat aspirină în doze mici (RR, 0,95 ). Atunci când au fost luate în considerare studiile care au utilizat orice doză de aspirină, reducerea a fost semnificativă din punct de vedere statistic (RR, 0,94 ).14
Analizele de subpopulație au evaluat modificarea efectului aspirinei în funcție de vârstă, sex și starea de diabet. Analiza susține probabilitatea ca grupurile de vârstă mai înaintată să aibă un beneficiu mai mare pentru IM decât grupurile de vârstă mai tânără; totuși, rezultatele au fost mixte. Dovezile nu au fost suficiente pentru a susține orice diferențe specifice sexului în ceea ce privește rezultatele MCV.14 Acest lucru diferă de analiza din 2009, în care diferențele de rezultate specifice sexului au fost evidente. Acest lucru s-a datorat probabil predominanței constatărilor din Women’s Health Study, cu o populație de studiu relativ tânără și sănătoasă. De asemenea, nu au existat diferențe clare în ceea ce privește rezultatele în funcție de starea de diabet zaharat.
Există dovezi ale unui potențial beneficiu pe termen lung asupra mortalității prin CCR. Datele reunite din studiile de prevenire primară și secundară a bolilor cardiovasculare cu mai mult de 10 ani de urmărire sugerează că este posibilă o reducere a mortalității cumulate pe termen lung a CCR prin utilizarea aspirinei. Beneficiul asupra mortalității nu a devenit evident decât după 10-20 de ani de la randomizare.3 Doza de aspirină în aceste studii a variat de la 75 la 1200 mg pe zi, fără dovezi clare ale unui efect legat de doză. USPSTF a evaluat 3 studii aplicabile de prevenire primară și secundară a bolilor cardiovasculare care au raportat o reducere de 40% a incidenței CCR cu utilizarea aspirinei (RR, 0,60 ) la 10 până la 19 ani de la inițiere.22, 26-28 Aceste studii sugerează că este nevoie de cel puțin 5 până la 10 ani de utilizare a aspirinei pentru a obține această reducere. O metaanaliză a datelor individuale ale pacienților, publicată anterior, a 4 studii de prevenire primară și secundară a bolilor cardiovasculare a arătat o reducere similară, dar mai mică, a incidenței CCR (raport de risc, 0,76 ).29
Deși dovezile privind efectul aspirinei asupra altor tipuri de cancer sunt în evoluție, acestea nu au fost încă observate în rezultatele studiilor. Mortalitatea totală prin cancer nu a fost redusă în mod semnificativ în cele 10 RCT de prevenire primară a bolilor cardiovasculare.4 O analiză a 6 RCT de prevenire primară a bolilor cardiovasculare nu a arătat, de asemenea, nicio reducere a incidenței totale a cancerului. Alte rapoarte publicate au demonstrat reduceri ale mortalității și incidenței totale a cancerului, dar RCT-urile incluse în analize au fost diferite de cele analizate de USPSTF (de exemplu, grupări diferite ale studiilor, nu o populație de prevenire primară a bolilor cardiovasculare sau doze mai mari de aspirină utilizate).4
Potențialele efecte nocive ale medicației preventive
Utilizarea aspirinei pentru prevenirea primară a bolilor cardiovasculare crește în mod variabil riscul de sângerare majoră GI și intracraniană și de accident vascular cerebral hemoragic, în funcție de istoricul medical al pacientului și de alți factori, cum ar fi utilizarea concomitentă de medicamente.
Ursftsf a găsit un singur instrument de predicție a riscului de sângerare, bazat pe o revizuire sistematică a estimărilor de risc și a incidenței hemoragiilor digestive superioare și a bolilor coronariene în cazul utilizării aspirinei în doze mici.30 Instrumentul presupune o rată de incidență inițială a complicațiilor gastrointestinale superioare de 1 eveniment la 1000 de persoane/an și este modificat pentru intervale de vârstă de 10 ani începând cu vârsta de 50 de ani. Instrumentul utilizează ecuațiile de predicție a riscului de boli coronariene specifice sexului din Framingham și modifică riscul de sângerare cu utilizarea inhibitorilor de pompă de protoni sau cu eradicarea Helicobacter pylori, niciunul dintre acestea nefiind testat pentru un beneficiu net ca parte a unui regim de prevenire cuprinzător. Au fost efectuate două studii retrospective de validare, dar datele au fost insuficiente pentru a susține utilizarea sa pentru predicția prospectivă într-un cadru clinic.
Pentru a evalua riscul de sângerare gastrointestinală, cel mai frecvent efect nociv grav al utilizării aspirinei, USPSTF a luat în considerare 7 dintre studiile de prevenire primară a bolilor cardiovasculare discutate anterior.15, 17-19, 21-23 Aceste studii au raportat evenimente majore de sângerare gastrointestinală, definite ca sângerare gastrointestinală care necesită transfuzie sau spitalizare sau care duce la deces. Doza de aspirină a variat între 50 și 325 mg în toate studiile, cu excepția unuia. Durata utilizării și a urmăririi a variat de la 4 la 10 ani. Sângerările GI majore au crescut cu 58% la utilizatorii de aspirină (odds ratio , 1,58 ). Analizele studiilor care au utilizat gama de doze de aspirină au arătat rezultate similare. Atunci când au fost reunite toate studiile majore de prevenire primară și secundară a bolilor cardiovasculare (15 studii), raportul OR a crescut și mai mult, ajungând la 1,65,4. Studiile de cohortă au raportat un risc similar de sângerare în cazul utilizării aspirinei.10
AVC hemoragic a fost un eveniment rar; 15,5% din totalul accidentelor vasculare cerebrale raportate în cadrul studiilor au fost hemoragice. În cadrul a 9 studii de prevenire primară a bolilor cardiovasculare, rata accidentelor vasculare cerebrale hemoragice a fost de 2,54 accidente vasculare cerebrale la 1000 de persoane-an la utilizatorii de aspirină și de 1,95 accidente vasculare cerebrale la 1000 de persoane-an la neutilizatori. Analizele grupate ale studiilor cu doze mici de aspirină au arătat o creștere a riscului de accident vascular cerebral hemoragic (OR, 1,27 ).5 Analizele grupate ale celor 9 studii cu orice doză au arătat o creștere semnificativă cu 33% a accidentului vascular cerebral hemoragic (OR, 1,33 ).5
Creșterea efectelor nocive poate rezulta din factori care fie cresc riscul de sângerare, fie sporesc efectul de sângerare al aspirinei. O metaanaliză ajustată a datelor individuale ale pacienților a constatat că vârsta mai înaintată (pe deceniu), sexul masculin și diabetul au crescut riscul de sângerare gravă.31 Fumatul și creșterea tensiunii arteriale au fost, de asemenea, asociate cu creșterea sângerărilor extracraniene majore. Un studiu de cohortă mare privind ratele de spitalizare pentru evenimente hemoragice majore a sugerat, de asemenea, că vârsta înaintată, sexul masculin și diabetul au avut efecte asupra creșterii riscului de sângerare. Utilizarea de statine și de inhibitori ai pompei de protoni poate scădea probabilitatea de spitalizare în urma unui eveniment hemoragic major.10
Stimarea magnitudinii beneficiului net
SUSPSTF a utilizat un model de microsimulare pentru a estima magnitudinea beneficiului net.8, 12 Modelul a încorporat constatările din cele 3 revizuiri sistematice pentru a-și informa parametrii și ipotezele. Rezultatele au fost stratificate în funcție de decada de vârstă, sex și riscul de boli cardiovasculare la 10 ani. Atunci când este combinat cu datele studiilor primare și cu meta-analizele, modelul oferă o bază analitică suplimentară pentru a evalua echilibrul dintre beneficiile și efectele nocive ale utilizării aspirinei. Pe lângă numărul de infarcturi miocardice și accidente vasculare cerebrale ischemice nefatale prevenite, de cazuri de CCR prevenite și de evenimente hemoragice gastrointestinale grave cauzate de aspirină, USPSTF a luat în considerare, de asemenea, numărul net de ani de viață și de QALY-uri nete câștigate (sau pierdute) de-a lungul vieții ca urmare a utilizării aspirinei (Tabelul 1 și Tabelul 2).
Începerea utilizării aspirinei în perioada cuprinsă între 50 și 59 de ani și continuarea acesteia, cu excepția cazului în care este contraindicată de un eveniment de sângerare adversă, are ca rezultat cel mai mare câștig în ceea ce privește anii de viață net (intervalul, 219 până la 463 ani de viață la femei și 333 până la 605 ani de viață la bărbați) și QALY-uri nete (interval, 621 până la 833 QALY-uri la femei și 588 până la 834 QALY-uri la bărbați). Inițierea utilizării aspirinei la vârste cuprinse între 60 și 69 de ani și continuarea acesteia, cu excepția cazului în care este contraindicată de un eveniment de sângerare adversă, duce la câștiguri mai mici în ceea ce privește numărul net de ani de viață (intervalul, -12 până la 48 de ani de viață la femei și -20 până la 116 ani de viață la bărbați) și QALY nete (interval, 284 până la 360 QALY la femei și 180 până la 318 QALY la bărbați). USPSTF a ales pragul de 10% de risc de MCV la 10 ani ca fiind punctul la care compromisul dintre beneficii și prejudicii atinge un nivel adecvat de certitudine. Beneficiile pentru un pacient individual se pot deplasa mai sus sau mai jos de acest prag, în funcție de evaluarea individuală a riscului.
SUSPSTF a stabilit cu un grad moderat de certitudine că beneficiul net în ani de viață și QALY obținuți prin utilizarea aspirinei este moderat la adulții cu vârsta cuprinsă între 50 și 59 de ani. Adulții cu vârste cuprinse între 60 și 69 de ani obțin mai puțini ani de viață și QALY nete din cauza efectelor nocive crescute ale sângerărilor care apar odată cu înaintarea în vârstă și a potențialului redus al beneficiilor CRC (adică reducerea directă a incidenței și reducerea indirectă a mortalității), care necesită cel puțin 10 ani pentru a deveni evidente. USPSTF a concluzionat cu certitudine moderată că beneficiul net al utilizării aspirinei este mic la adulții cu vârsta cuprinsă între 60 și 69 de ani. În ambele grupe de vârstă, persoanele cu risc mai mare de boli cardiovasculare vor avea un beneficiu net mai mare (cu condiția ca riscul lor de sângerare să nu fie, de asemenea, crescut).
Cum se potrivesc dovezile cu înțelegerea biologică?
Aspirina este un AINS. Este unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente și este folosit mai ales pentru ameliorarea durerii. În ultimii 30 de ani, efectele sale asupra trombocitelor și coagulării au fost mai bine înțelese. Efectul său antiaglomerant este util pentru prevenirea primară și secundară a evenimentelor cardiovasculare, deoarece poate scădea potențial acumularea de cheaguri de sânge care se formează ca urmare a reducerii fluxului sanguin la nivelul plăcilor aterosclerotice, reducând astfel leziunile hipoxice la nivelul țesutului cardiac și cerebral.32
Aspirina este un inhibitor ireversibil al ciclooxigenazei (COX). Enzima COX-1 este responsabilă de producerea prostaglandinelor care protejează mucoasa gastrică. Inhibarea enzimei COX-1 lasă mucoasa sensibilă la leziuni și hemoragii gastrointestinale. Acest efect negativ crește la doze mai mari de aspirină.33
Mecanismele de inhibare a dezvoltării adenomului sau a CCR nu sunt încă bine înțelese. Au fost propuse căi dependente și independente de ciclooxigenază. Căile dependente de ciclooxigenază se pot baza pe proprietățile antiinflamatorii ale aspirinei pentru a reduce tumorigeneza.3
Răspuns la comentariile publicului
O versiune preliminară a acestei declarații de recomandare a fost postată pentru comentarii publice pe site-ul web al USPSTF în perioada 15 septembrie 2015 – 12 octombrie 2015. Multe comentarii au solicitat clarificări cu privire la inițierea și continuarea utilizării aspirinei, în special pentru persoanele în vârstă de 60 și 70 de ani. USPSTF a adăugat un limbaj de-a lungul declarației de recomandare pentru a clarifica accentul pus pe inițierea utilizării aspirinei și a îmbunătățit secțiunea Implementare pentru a oferi îndrumări privind continuarea utilizării aspirinei. Mai multe comentarii au solicitat clarificări cu privire la utilizarea aspirinei pentru a preveni CCR la persoanele care nu prezintă un risc crescut de boli cardiovasculare. USPSTF a clarificat faptul că recomandarea sa se bazează pe beneficiul combinat al reducerii bolilor cardiovasculare și a CCR și că numai la niveluri de risc de boli cardiovasculare la 10 ani de 10% sau mai mari există certitudinea că beneficiile depășesc efectele nocive ale utilizării aspirinei în doze mici. Mai multe comentarii au considerat că tabelele sunt dificil de interpretat sau au solicitat includerea unor niveluri suplimentare de vârstă și de risc. USPSTF a luat în considerare și alte prezentări ale datelor, dar tabelele reprezintă rezultatele modelului de analiză decizională care sunt cele mai relevante pentru estimarea sa a beneficiilor nete. Prin urmare, tabelele includ doar intervalele de vârstă și sex pentru care USPSTF a constatat o certitudine moderată a unui beneficiu net mic sau moderat. Tabele mai detaliate pot fi găsite în raportul de analiză decizională.8
.