Pacienta era o femeie în vârstă de 59 de ani, cu antecedente de diabet zaharat de tip 2, hipertensiune arterială și gută, care urma un tratament cu metformină, valsartan, enalapril și alopurinol. Ea a consultat un dermatolog la 1 lună după ce a dezvoltat macule hiperpigmentate. În timp ce leziunile au apărut inițial pe palmele mâinilor și tălpile picioarelor, pacienta a dezvoltat ulterior o afectare cutanată extinsă, predominant în zonele intertriginoase (figurile 1 și 2). De remarcat în special maculele hiperpigmentate de pe buze și melanonichia longitudinală de pe unghii (Fig. 3). Diagnosticul diferențial a fost lichen planus pigmentosus-inversus sau o reacție adversă medicamentoasă de tip liquenoid. Două biopsii cutanate au arătat o dermatită perivasculară superficială spongioasă și psoriasiformă cu eozinofile, în concordanță cu o reacție adversă la medicament. La urmărirea la 6 luni, pacientul a prezentat icter mucocutanat, astenie și dispnee în repaus. Au fost comandate o serie de teste, iar rezultatele au evidențiat o anemie megaloblastică severă (tabelul 1). În studiul etiologic, s-au găsit titruri ridicate de anticorpi împotriva celulelor parietale și a factorului intrinsec, iar endoscopia tractului digestiv superior a arătat o inflamație atrofică cronică a mucoasei gastrice. Rezultatele următoarelor teste au fost normale: fier, folat, cortizol, hormon de stimulare a tiroidei, tiroxină liberă, reagină plasmatică rapidă și teste serologice pentru virusul imunodeficienței umane, virusul hepatitei B și virusul hepatitei C. A fost inițiat un tratament cu vitamina B12 intravenos. Pacienții au evoluat satisfăcător, cu regresie parțială a leziunilor cutanate și remisiune completă a anomaliilor hematologice după 5 luni de urmărire (tabelul 1).
Multiple macule hiperpigmentate pe palma mâinii stângi.
Hiperpigmentare extensivă în zonele intertriginoase cu afectare genitală, perineală și inghinală.
A, Macule hiperpigmentate pe față și pe buza superioară și inferioară. B, Imagine dermoscopică a melanonichiei care afectează unghia.
Rezumat al rezultatelor testelor de laborator la diagnostic și la 5 luni după tratament.
| Parametru | Pretratament | Aftercare | Normalitate | |
|---|---|---|---|---|
| Contenția eritrocitelor (x106/mm3) | 1.52 | 5,5 | 4,0-5,2 | |
| Hemoglobina (g/dL) | 6,0 | 13,0 | 12-16 | |
| Hematocrit (%) | 17,4 | 41.5 | 36-46 | |
| Volumul corpuscular mediu (fL) | 114,5 | 75.5 | 80-100 | |
| Reticulocite (%) | 3,06 | 1,12 | 0,5-1.5 | |
| Niveluri serice B12 (pg/mL) | 105 | 559 | 200-900 | |
| Filmul sangvin | Anisocitoză, policromie, macrocitoză, dacrocite, neutrofile hipersegmentate | Hipohromie, policromie, microcitoză |
Vitamina B12 joacă un rol important în sinteza ADN-ului și ARN-ului, acționând ca un cofactor enzimatic.1 Debutul deficienței de vitamina B12 este de obicei subacut, începând atunci când rezervele organismului sunt epuizate. Deficitul poate fi cauzat de o serie de probleme nutriționale, inclusiv lipsa factorului intrinsec, aclorhidria, boala ileală, malnutriția și sindroamele de malabsorbție.2 Diagnosticul și tratamentul sunt de mare importanță clinică, în principal din cauza afectării hematologice și neurologice progresive.
Au fost descrise următoarele manifestări cutanate: hiperpigmentare generalizată, glosită, anomalii ale unghiilor și încărunțire prematură. Hiperpigmentarea este adesea mai pronunțată la nivelul membrelor, în primul rând pe partea dorsală a mâinilor și picioarelor, în zonele de flexie și, ocazional, la nivelul unghiilor, limbii și mucoaselor orale3. Deoarece hiperpigmentarea este un simptom nespecific, în astfel de cazuri trebuie luată în considerare o gamă largă de diagnostice diferențiale: diabet zaharat, boala Addison, sindromul Cushing, leziuni postinflamatorii, amiloidoză, melanoză cutanată, depunere de metale grele, boli tiroidiene, tumori, reacții medicamentoase și porfirie cutanată târzie, printre altele.4
Patofiziologia hiperpigmentării este încă o problemă de dezbatere. Prima ipoteză a fost propusă de Gilliam și Cox,5 care au raportat că pacienții cu deficiență de vitamina B12 aveau niveluri scăzute de glutation redus (GSH). Se știe că GSH inhibă activitatea tirozinazei și, în consecință, melanogeneza. Nivelurile scăzute de GSH permit creșterea activității tirozinazei și, prin urmare, favorizează o creștere a melanogenezei. Griepp6 a propus o ipoteză care implică biopterina, o substanță esențială pentru hidroxilarea fenilalaninei. Având în vedere rolul fenilalaninei în sinteza melaninei, nivelurile ridicate ale acestui aminoacid ar putea explica hiperpigmentarea. Marks3 a emis ipoteza că ar putea fi implicată o modificare a localizării și distribuției melaninei, observând că anemia megaloblastică este asociată cu un defect în transportul melaninei și încorporarea acesteia în keratinocite.
Recunoașterea exactă a manifestărilor cutanate și eventuala implicare sistemică este esențială în stabilirea diagnosticului. Testele de sânge pot evidenția macrocitoză, nuclei imaturi și granulocite hipersegmentate. Poate exista o creștere a nivelurilor de bilirubină serică și de lactat dehidrogenază, așa cum s-a întâmplat în cazul de față. Sensibilitatea concentrațiilor serice scăzute de vitamina B12 (
(g/mL) variază între 65% și 95%,1 ceea ce face necesară completarea acestei constatări cu alte teste care au o sensibilitate mai mare. Nivelurile de acid metilmalonic mai mari de 400nmol/L și homocisteina mai mare de 21μmol/L au o sensibilitate de 98% și, respectiv, 96%.1 Odată ce diagnosticul este confirmat, trebuie investigată cauza deficienței. În cazurile severe, trebuie reamintit faptul că cea mai frecventă cauză a deficitului de vitamina B12 este gastrita autoimună.7
În cazul pacientului nostru, testele și explorările suplimentare au evidențiat titruri ridicate de anticorpi împotriva celulelor parietale și a factorului intrinsec și o inflamație atrofică cronică a mucoasei gastrice. Aceste constatări au susținut un diagnostic de gastrită autoimună. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că pacientul urma un tratament cu metformină, un medicament care a fost asociat cu scăderea nivelului seric al vitaminei B12. O meta-analiză recentă a constatat că tratamentul cu metformină este asociat în mod semnificativ cu o incidență crescută a deficitului de vitamina B12 și cu scăderea nivelurilor serice.8 Prin urmare, este posibil ca etiologia în acest caz să fi fost dublă.
Histologia poate evidenția subțierea epidermică, modificări vacuolare și alungirea nucleară a keratinocitelor, creșteri ale numărului de melanocite în straturile bazale și prezența a numeroase melanofage în dermul papilar.3,9 Microscopia electronică va arăta desmosomi intracitoplasmatici, numeroase fascicule agregate de tonofilamente în citoplasma keratinocitelor și granule de keratohialină foarte condensate.10 În cazul de față, rezultatele celor 2 studii histologice efectuate nu au fost în concordanță cu constatările descrise mai sus și au indicat, mai degrabă, o reacție adversă la medicament. Posibilul rol complementar în etiologie al unuia dintre medicamentele acestui pacient ar putea explica aceste constatări, iar modificările histologice asociate cu reacția medicamentoasă ar fi putut să le mascheze pe cele mai des întâlnite în cazurile de deficit de vitamina B12.
Tratamentul recomandat se bazează pe administrarea de vitamina B12 fie pe cale orală, intravenoasă sau intramusculară; există o serie de protocoale de management. Într-un studiu clinic randomizat care a comparat terapia orală cu cea parenterală, ambele grupuri au prezentat reduceri similare ale volumului corpuscular mediu și creșteri ale hematocritului la 4 luni.11
Cazul de față evidențiază relația de cauzalitate dintre deficitul de vitamina B12 și hiperpigmentarea generalizată a pielii, o asociere care prezintă o mare varietate de manifestări dermatologice. Suspiciunea clinică joacă un rol fundamental în procesul de diagnosticare și este mai mare la pacienții cu risc crescut, inclusiv vegetarienii, pacienții malnutriți, persoanele în vârstă și pacienții care au sindroame de malabsorbție sau care au suferit o gastrectomie sau o intervenție chirurgicală bariatrică.
.