Dializa cu albumină cu sistem de recirculare a adsorbantului molecular (MARS) pentru tratamentul encefalopatiei hepatice în insuficiența hepatică | Annals of Hepatology

Introducere

Insuficiența hepatică acută (ALF) și insuficiența hepatică acută-cronică (AoCLF) pot cauza decesul la până la 90% dintre pacienți și, în rândul supraviețuitorilor, o scădere a speranței de viață la 5 ani de 50% după fiecare eveniment la un pacient cirotic.1 Se presupune că acest lucru este secundar acumulării de toxine, procesului inflamator masiv care apare din ficatul necrotic2 și alterărilor de coagulare și hemodinamice care vor duce, în cele din urmă, la complicații letale, inclusiv sindromul hepatorenal, encefalopatia hepatică (HE), edemul cerebral, hipotensiunea arterială severă, hemoragiile și infecțiile oportuniste.

Până în ultimii ani, tratamentul ALF s-a bazat pe tratarea etiologiei, monitorizare, terapie de susținere și transplant hepatic ortotopic. Cu toate acestea, nu toți pacienții sunt candidați pentru transplant și, chiar și în cadrul populației adecvate, până la 70% dintre pacienți mor în așteptarea unui donator.3,4 Astfel, au fost studiate mai multe metode de suport hepatic extracorporal pentru a găsi un echivalent al hemodializei, care să poată acționa ca o punte până la transplant sau ca un suport temporar pentru organul aflat în insuficiență până când acesta este capabil să se recupereze singur. Acest lucru ar duce la o scădere a morbidității, a mortalității și a costurilor legate de ALF.5

Datorită funcțiilor unice pe care le îndeplinește ficatul, rolurile pe care trebuie să le îndeplinească dispozitivele de susținere hepatică artificială sunt: eliminarea toxinelor (cum ar fi amoniacul și aminoacizii aromatici), sinteza proteinelor plasmatice (inclusiv a factorilor de coagulare și a albuminei)2 și inversarea procesului inflamator masiv care rezultă din citokinele și mediatorii produși de ficatul necrotic.

În prezent, sistemele cunoscute de susținere a ficatului pot fi clasificate în sisteme bioartificiale (cele care implică hepatocite vii) și sisteme necelulare sau artificiale. Acestea din urmă au inclus plasmafereza, hemodializa, hemofiltrarea și hemoperfuzia. Cele mai recent dezvoltate sisteme utilizează hemodiabsorbția (hemodializă în combinație cu adsorbția cu ajutorul cărbunelui sau albuminei), cum ar fi sistemul de recirculare cu adsorbant molecular6,7 , care face obiectul analizei noastre.

Sistemul de recirculare cu adsorbant molecular (MARS)

MARS, cunoscut și sub numele de dializă extracorporală cu albumină, a fost utilizat pentru prima dată în 1993. În prezent, este alcătuit din elemente pentru tehnicile de înlocuire renală extracorporeală, precum și de adsorbție. Pentru a face acest lucru, conține un sistem cu trei circuite: unul în contact direct cu sângele pacientului, unul încorporat în soluție de albumină și ultimul care înglobează funcțiile de hemodializă și hemofiltrare (înlocuirea funcției renale).8 Prin urmare, necesită un aparat de dializă standard pentru a controla circuitul de dializat și un dispozitiv suplimentar (monitor) pentru a controla și monitoriza circuitul de albumină în buclă închisă.

Baza fiziologică pe care a fost dezvoltat MARS este aceea că, ca urmare a leziunilor hepatice, multe dintre procesele dependente de ficat (cum ar fi ciclul ureei și metabolismul proteinelor) sunt afectate în ALF sau AoCLF. Deoarece mulți dintre produsele toxice care se acumulează în organism (cele mai multe dintre ele legate de albumină în plasmă) au fost asociate cu dezvoltarea disfuncției organelor terminale,9 eliminarea selectivă a acestor substanțe din sânge ar trebui să conducă la redistribuirea metaboliților lor. Aceasta, la rândul său, ar trebui să prevină efectele lor toxice și, prin urmare, să îmbunătățească rezultatul clinic al pacienților.10

Mecanism de acțiune

Mecanismul MARS a fost dezvoltat pentru a susține funcția de detoxifiere a ficatului fără a influența funcțiile metabolice sau de sinteză ale acestuia. Prin urmare, funcționarea acestui sistem este împărțită în două etape.

• –

  Prima etapă.Utilizând heparina ca anticoagulant pentru întregul sistem, sângele obținut printr-un acces venos este dializat printr-o membrană impermeabilă la albumină la un debit de 150-250 ml/min. Circuitul de albumină conține o soluție de albumină la 20-25% într-un circuit închis în care se recirculă un volum constant de soluție.11,12

Toxinele legate cu albumină sunt recrutate de un gradient de concentrație. Membrana este impermeabilă la substanțele cu o greutate moleculară mai mare de 50 kDa; prin urmare, albumina, α-1 glicoproteina, α-1 antitripsina, α-2 macroglobulina, transferrina și proteinele transportoare de hormoni circulă înapoi la pacient.13

• –

  Secunda etapă. ultrafiltratul obținut trece prin circuitul de hemodializă, unde sunt eliminate toate toxinele hidrosolubile, apoi revine în fluxul sanguin al pacientului. Dializatul trece prin cel de-al treilea compartiment care conține un dializat tamponat cu bicarbonat, după care fluxul continuă spre două coloane secvențiale: prima care conține cărbune neacoperit și a doua care conține o rășină schimbătoare de anioni. 10

Datorită caracteristicilor sistemului, terapia MARS poate extrage cel puțin două grupe de compuși: substanțe legate de albumină și substanțe hidrosolubile. Eficiența sistemului de a depura bilirubina indirectă, acizii grași, compușii aromatici și medicamentele cu afinitate mare pentru albumină (teofilină) sau proteine (fenol) a fost coroborată în mai multe studii in vitro, pe animale și clinice.13Figura 1 prezintă o schemă de funcționare a sistemului, iar tabelul 1 rezumă elementele dializate cu MARS.

Cunoașterea mecanismului de funcționare a acestei terapii este importantă pentru a ști când este adecvată utilizarea sa. Saliba, et al. au propus câteva indicații pentru utilizarea terapiei MARS care sunt rezumate în tabelul 2.14

Evaluarea clinică a MARS

Sen, et al.15,16,17 au efectuat mai multe studii de analiză a eficacității MARS, găsind rezultate interesante legate de o mai mare depurare a midazolamului și fentanilului. Ei au concluzionat, de asemenea, că reducerea observată a nivelurilor de amoniac după terapia MARS a fost corelată cu presiunea intracraniană și creșterea presiunii de perfuzie cerebrală, în timp ce reducerea oxidului nitric plasmatic a fost corelată cu o îmbunătățire a stabilității hemodinamice.

Au existat, de asemenea, câteva studii care au comparat terapia medicală cu suportul hepatic (MARS). Laleman, et al.18 au realizat unul dintre aceste studii și au constatat că la pacienții cu AoCLF, MARS a produs un rezultat mai bun decât terapia medicală pentru variabilele hemodinamice, cum ar fi presiunea arterială medie, volumul bătăilor inimii și rezistența vasculară periferică. Donati, și colab.,19 au demonstrat, de asemenea, că acest mod de terapie a fost benefic pentru pacienții cirotici fără șunt portosistemic intrahepatic transjugular, la care s-a observat o reducere a rezistenței fluxului sanguin splenic și renal și o creștere a fluxului sanguin portal, a rezistenței vasculare periferice și a presiunii arteriale medii. S-a demonstrat, de asemenea, ameliorarea altor caracteristici biochimice și clinice, cum ar fi hiperbilirubinemia, pruritul secundar20 și HE21 , precum și a funcției circulatorii și renale la pacienții cu ALF22 .

Inclusiv la cazurile cu ALF și criterii pozitive pentru transplant23, terapia MARS a fost tolerată satisfăcător și a determinat o ameliorare semnificativă a nivelului encefalopatiei, a bilirubinei conjugate și a raportului internațional normalizat, cele mai frecvente complicații fiind hipotensiunea arterială post terapie (10%), care a fost reversibilă cu expansoare de volum, și trombocitopenia (6%). Ambele complicații sunt considerate printre cele mai frecvente complicații asociate cu această formă de terapie. Studiul a raportat, de asemenea, coagularea timpurie a MARS și dificultăți tehnice în 4% din cazuri.

Wagholikar, et al.24 au analizat, de asemenea, eficacitatea terapiei MARS la pacienții cu boală hepatică cronică în așteptare de transplant și au concluzionat că este destul de reușită ca o punte de legătură cu evenimentul chirurgical, scăzând nivelurile de uree, creatinină, bilirubină și amoniac. Aceștia au mai propus că îmbunătățirea hemodinamicii, împreună cu scăderea nivelurilor colestatice și a toxinelor serice, au permis accelerarea regenerării grefei, îmbunătățind în același timp prognosticul pacienților transplantați. Această din urmă constatare a fost susținută de un studiu pilot prospectiv coordonat de Choi, et al.25 , care a inclus 10 pacienți cu insuficiență hepatică: 5 au primit doar terapie MARS, iar 2 au primit doar transplant, în timp ce ceilalți 3 au primit atât MARS, cât și transplant. Primii 7 pacienți care au primit doar MARS sau doar transplant au murit, din păcate, în primele 2 săptămâni ale studiului, în timp ce ceilalți 3 care au primit ambele terapii, au supraviețuit în această perioadă. Cu toate acestea, este, de asemenea, important de menționat că studiile efectuate la pacienți aflați în stare critică cu o tumoră malignă avansată au arătat că, deși terapia MARS este bine tolerată, nu are un impact semnificativ asupra mortalității pacienților.26

În ceea ce privește analiza mortalității, Kjaergard, et al27 au efectuat o analiză sistematică a sistemelor de susținere artificială și bioartificială și au constatat că mortalitatea a fost semnificativ diferită între utilizarea oricăruia dintre aceste sisteme și terapia medicală în cazurile de AoCLF, dar nu au putut găsi o diferență semnificativă în ALF.

Lemoine, et al.28 au raportat un caz în care au tratat o femeie însărcinată cu prurit intratabil la care acidul deoxicolic a fost contraindicat din cauza proprietăților sale teratogene. Ei au constatat o ameliorare satisfăcătoare a caracteristicilor clinice. Wu și Wang au raportat, de asemenea, un caz de intoxicație cu Amanita în timpul sarcinii care a fost tratat cu această formă de terapie cu rezultate încurajatoare. Ambele grupuri de cercetători au concluzionat că MARS este sigură la populația gravidă.29

Terapia cu MARS a prezentat rezultate discutabile în ceea ce privește efectele sale asupra mediatorilor inflamatori. Unele studii au constatat că o reducere a citokinelor proinflamatorii, cum ar fi interleukina (IL)- 8 și IL-6 după terapie este benefică pentru evoluția clinică a pacienților. Cu toate acestea, se știe că perioada de înjumătățire a citokinelor este scurtă și că producția lor este rapidă; prin urmare, această îmbunătățire clinică ar putea fi secundară unei rate mai mici de producție a citokinelor, mai degrabă decât un răspuns direct la MARS.30 Cu toate acestea, ameliorarea clinică a pacienților este incontestabilă.

În ceea ce privește eficacitatea tratamentului din punct de vedere al costurilor, a fost realizat un studiu care a comparat înrăutățirea encefalopatiei și a funcției hepatice împreună cu mortalitatea intraspitalicească la 12 pacienți cu ciroză și leziuni hepatice tratați cu MARS și la 11 pacienți cu afecțiuni similare tratați cu terapie medicală. Șase pacienți din grupul de control, dar numai unul din grupul MARS au murit în timpul spitalizării. Studiul a constatat, de asemenea, că sindromul ficat-rene, encefalopatia, hipotensiunea severă și tulburările hidroelectrolitice au fost mai frecvente în grupul de control decât în grupul tratat cu terapia de susținere hepatică. Deși fiecare ședință de MARS a costat 2.500 de dolari, costul calculat pentru fiecare supraviețuitor a fost cu 4.000 de dolari mai mic decât în cazul grupului de control. Prin urmare, s-a concluzionat că terapia a avut un raport cost-eficacitate mai bun.31 Kantola, et al.32 au constatat, de asemenea, că raportul cost-eficacitate a fost mai mare cu MARS, deși au existat probleme tehnice care trebuiau analizate înainte de a se trage concluzii definitive. Cu toate acestea, deoarece au fost realizate foarte puține studii care au analizat acest sistem, este important de menționat că majoritatea ajung la aceeași concluzie.

Encefalopatie hepatică

Encefalopatia hepatică (HE) este un spectru de anomalii neuropsihice care pot fi observate la pacienții cu disfuncție hepatică după excluderea altor tulburări anatomice și metabolice care se pot prezenta în bolile acute, acute-pe-cronice sau cronice. Afecțiunea este reversibilă și este caracterizată de o depresie globală a funcției sistemului nervos central. Chiar dacă patogeneza HE nu este complet înțeleasă, anterior se credea că hipertensiunea intracraniană din cauza edemului cerebral provocat de ALF era cauza directă a HE. Cu toate acestea, studii recente au dat naștere la ipoteza actuală că amoniacul are un rol central în fiziopatologie, deși pot exista și alte substanțe implicate.33

Caracteristicile clinice ale HE variază de la tulburări neuropsihiatrice și motorii care cuprind afectarea memoriei pe termen scurt, încetinirea timpului de reacție, lipsa de concentrare, întârzierea psihomotorie și disfuncția senzorială până la semne neurologice mai evidente din punct de vedere clinic care se pot extinde până la confuzie, stupoare și comă.34 Criteriile West Haven permit stratificarea HE în diferite grade (1-4) în funcție de caracteristicile clinice (tabelul 3). Trebuie menționat faptul că există și o altă clasificare bazată pe etiologie:

• –

  Tip A pentru ALF.

• –

  Tip B pentru HE legată de un șunt portal-sistemic (bypass).

• –

  Tip C pentru o etiologie care este legată de ciroză sau ca manifestare cronică.35

Câteva studii au încercat să analizeze impactul terapiei MARS la pacienții cu HE. După cum s-a menționat mai sus, Heeman, et al. au constatat că aceasta îmbunătățește într-adevăr caracteristicile clinice ale sindromului. Schmidt, et al. au realizat, de asemenea, un studiu care a analizat utilizarea sistemului la pacienții cu afecțiuni hepatice cronice (8 pacienți, toți de grad C Child-Pugh). Aceștia au constatat că, la 3 dintre pacienți, encefalopatia a fost ameliorată, deși nu s-a ajuns la o semnificație statistică. Cu toate acestea, presiunea arterială medie a fost crescută, iar nivelurile de amoniac, bilirubină, creatinină și uree au scăzut după terapie, permițând un flux sanguin cerebral mai bun, măsurat prin Doppler transcranian; toate aceste diferențe au atins semnificația statistică.36

O îmbunătățire a caracteristicilor clinice după terapia MARS a fost raportată chiar și la pacienții cu AoCLF de etiologie alcoolică. Un studiu realizat de Mora, et al. a constatat că terapia a scăzut toxinele legate de albumină și a îmbunătățit funcția renală. Autorii au menționat, de asemenea, că encefalopatia care era prezentă în cazul raportat a dispărut complet după trei ședințe de MARS.37 Acest studiu și alte studii subliniază impactul benefic al terapiei în HE. Ca exemplu, tabelul 4 prezintă rezultatele obținute de Hassanein, et al. într-un grup de 70 de pacienți cirotici cu HE de gradul 3 sau 4 care au fost tratați fie cu tratament medical standard, fie cu MARS, în care s-a constatat o îmbunătățire semnificativă în cel de-al doilea grup în comparație cu primul.38

Concluzii

S-au efectuat mai multe studii care arată că terapia MARS este bine tolerată și reduce concentrațiile sanguine ale diverselor toxine, deși sunt necesare mai multe studii înainte de a se confirma eficacitatea terapiei. Un studiu realizat de grupul nostru în 2004 a raportat trei pacienți care au fost tratați cu MARS, constatând că, deși cele două cazuri cele mai grave (unul cu insuficiență hepatică cronică severă secundară infecției cu virusul hepatitei B și celălalt cu ALF din cauza unei tumori maligne avansate a vezicii urinare) nu au supraviețuit, la toți pacienții s-a observat o recuperare notabilă a valorilor clinice și biochimice.39

Deși nu s-a ajuns încă la o concluzie specifică în ceea ce privește terapia MARS, aceasta pare a fi o opțiune foarte bună pentru scopul pentru care a fost creată: pentru a oferi ceva timp pentru a permite pacienților să ajungă la transplant sau pentru a permite ficatului să se regenereze și să-și recupereze funcțiile în ALF și Ao- CLF și pentru a îmbunătăți caracteristicile clinice ale HE.

Abbreviații

• –

  MARS: Sistem de recirculare a adsorbantului molecular.

• –

  ALF: Insuficiență hepatică acută.

• –

  AoCLF: Insuficiență hepatică acută-pe-cronică.

• –

  HE: Encefalopatie hepatică.