Displazia ectodermică

Sunteți sigur că pacientul dumneavoastră are o displazie ectodermică? Care sunt constatările tipice pentru această boală?

Există mai mult de 200 de displazii ectodermice și sunt definite prin anomalii la nivelul a două sau mai multe derivate ectodermice, inclusiv la nivelul pielii, părului, unghiilor și dinților.

Cel mai frecvent tip de displazie ectodermică, care reprezintă 95% din cazuri, este displazia ectodermică legată de X (XLHED, cunoscută și sub numele de sindromul Christ-Siemens-Touraine).

Cele mai frecvente simptome ale XLHED sunt următoarele:

• Diminuarea semnificativă a transpirației sau hipohidroza care poate duce la intoleranță la căldură, hipertermie, sau febră/febra inexplicabilă de origine necunoscută în copilărie care rareori poate duce la convulsii febrile

• Anomalii dentare, inclusiv hipodonție și dinți conici

• Părul rar al scalpului, sprâncenelor și genelor

Simptomele suplimentare ale XLHED includ de obicei următoarele:

• Caracteristici faciale, inclusiv bosaje frontale, bărbie mică, punte nazală deprimată/joasă, buze proeminente, riduri periorbitale/perioculare și hiperpigmentare, și hiperpigmentare

• Incidență crescută a atopiei, inclusiv eczeme, wheezing, astm și alergie alimentară

• Piele uscată, subțire, netedă, palidă, cu prurit asociat

• Unghiile de la mâini și de la picioare subțiri, cu creștere lentă

• Incidență crescută a atopiei, inclusiv eczeme, respirație șuierătoare, astm, și alergie alimentară

• Secreții diminuate cu xeroftalmie, xerostomie, cerumen abundent și secreții nazale groase care duc la voce răgușită, infecții respiratorii, și mulaje nazale groase impresionante

• Hiposalivație care duce la disfagie cu dificultăți de masticație și înghițire

• Dificultăți de hrănire cu eșec de dezvoltare

• Eritem difuz neonatal și descuamare

Ce se întâmplă dacă pacientul meu arată ca și cum ar avea X-linked ectodermal dysplasia dar are infecții semnificative?

Dacă un pacient are trăsături clinice de XLHED, dar are infecții recurente semnificative ale pielii/țesuturilor moi, pulmonare, gastrointestinale și ale sistemului nervos central, acesta are probabil displazie ectodermică hipohidrotică cu imunodeficiență (HED-ID). Acesta este un tip foarte rar de displazie ectodermică care se definește prin infecții și imunodeficiență, cu anomalii mai subtile ale pielii, părului și unghiilor. Există o morbiditate și o mortalitate crescută legată de complicațiile infecțioase, iar transplanturile de celule stem au fost utilizate cu complicații, dar cu unele succese.

Ce se întâmplă dacă pacientul meu are anomalii ale pielii, părului, unghiilor și/sau dinților, dar nu se încadrează în displazia ectodermică legată de X sau are și alte malformații?

A doua cea mai frecventă displazie ectodermică este displazia ectodermică hidrotică, deși incidența poate fi mai mare decât se apreciază, deoarece constatările clinice sunt adesea subtile și limitate. Persoanele afectate au de obicei o capacitate normală de transpirație și o dantură tipic normală, dar în mod clasic au părul palid, fragil, cu creștere lentă și filiform, cu alopecie progresivă; unghii groase, mici și decolorate; hiperkeratoză palmoplantar; îngroșarea și întunecarea pielii la nivelul coatelor, genunchilor, deasupra articulațiilor, axilelor, areolelor și zonei pubiene; clubbarea degetelor și ciupirea falangelor terminale. Aceștia pot avea, de asemenea, probleme oculare, dificultăți de vorbire, statură mică și îngroșarea oaselor craniului.

Displaziile ectodermice complexe implică anomalii la nivelul structurilor ectodermice clasice (inclusiv pielea, părul, unghiile și dinții), dar prezintă și alte defecte la nivelul derivatelor ectodermice suplimentare (inclusiv sistemul nervos central și periferic și organele senzoriale), sistemul glandular (inclusiv glandele hipofizare și mamare), precum și la nivelul structurilor mezodermice afectate de dezvoltarea ectodermică (inclusiv sistemul musculo-scheletic și genito-urinar).

Sindromul ankyloblepharon- defecte ectodermice-cleft/palat labial (AEC), sindromul ectrodactilie-displazie ectodermică-cleft (EEC) și hipoplazia dermică focală sunt toate exemple de sindroame complexe de displazie ectodermică.

Sindromul AEC (cunoscut și sub numele de sindromul Hay-Wells) este definit prin anchiloblefaron (aderențe congenitale între pleoape) și alte aspecte oculare, eroziuni cutanate în special la nivelul scalpului, anomalii pigmentare ale pielii, eroziuni palmoplantare și hiperkeratoză, hipodonție, modificări ale unghiilor, hipohidroză, fisură labială și/sau palatină și, rareori, anomalii ale membrelor, inclusiv sindactilitate.

Sindromul CEE se definește prin malformația ectrodactilie sau malformația mâinii/ piciorului divizat și fisura de buză/palat. Pielea, părul, unghiile și dinții pot avea defecte, dar sunt mai subtil afectate. Alte constatări includ probleme oculare semnificative, pierderea auzului conductiv și anomalii renale.

Hipoplazia dermică focală (cunoscută și sub numele de sindromul Goltz) este definită prin modificări pigmentare lineare Blaschko cu atrofie cutanată, telangiectazii și hernii superficiale de grăsime, precum și papiloame, unghii displazice, hipotrichoză, hipodonție, anomalii oculare, anomalii ale scheletului (inclusiv microcefalie, asimetrie facială și statură mică), malformații gastrointestinale și genito-urinare și, rareori, retard mental.

Ce altă boală/afecțiune împărtășește unele dintre aceste simptome?

XLHED poate mima o afecțiune ihtiotică ereditară în perioada neonatală din cauza eritrodermei solzoase care poate fi confundată cu o membrană colodiană. HED-ID are, de asemenea, caracteristici similare cu XLHED, dar se distinge prin infecții severe, care pun viața în pericol.

Displazia ectodermică hidodermică are simptome și constatări comune cu keratodermia Unna-Thost din cauza keratodermiei palmo-plantare, cu pahionichia congenitală din cauza distrofiei ungale severe și a hiperkeratozei palmo-plantare focale și cu diskeratoza congenitală din cauza distrofiei ungale, hiperkeratozei palmo-plantare și a anomaliilor pigmentare reticulate.

Sindromul AEC poate fi confundat cu epidermoliza buloasă din cauza eroziunilor cutanate neonatale, cu o afecțiune ihtiotică din cauza eritrodermei neonatale și cu EEC din cauza despicăturilor.

Sindromul CEE poate fi confundat cu sindromul membrano-mamar din cauza defectelor membrelor și cu sindromul AEC din cauza despicăturilor și a defectelor ocazionale ale membrelor.

Sindromul Goltz poate fi luat în considerare în diagnosticul diferențial al incontinenței pigmentare din cauza modificărilor cutanate striate, al sindromului Rothmond-Thomson din cauza telangectaziilor și a atrofiei cutanate și al sindromului nevus sebaceous din cauza herniilor de grăsime, a papiloamelor și a anomaliilor scheletale.

Ce a determinat apariția acestei boli în acest moment?

Displaziile ectodermice sunt un grup de boli moștenite genetic. Majoritatea pacienților au un istoric familial cunoscut, iar mutația este transmisă genetic printr-un model de moștenire definit. Pot apărea, de asemenea, mutații spontane care cauzează boala.

HED este de obicei recesivă legată de X, dar rareori a fost raportată ca fiind autosomal dominantă sau autosomal recesivă.

HED-ID este de obicei recesivă legată de X, dar poate fi autosomal dominantă sau autosomal recesivă.

Displazia ectodermică hidrotică este autosomal dominantă.

Sindromurile AEC și EEC sunt autosomal dominante.

Sindromul Goltz este dominant legat de X și este sporadic în 95% din cazuri.

Ce studii de laborator ar trebui să solicitați pentru a ajuta la confirmarea diagnosticului? Cum ar trebui să interpretați rezultatele?

Diagnosticul se bazează de obicei pe caracteristicile clinice.

Dezvăluirile studiilor de diagnostic în XLHED care pot fi utile în stabilirea diagnosticului atunci când constatările examenului clinic sunt subtile sau diagnosticul este sub semnul întrebării pot include următoarele:

• Diminuarea numărului de canale sudoripare și crestele epidermice aplatizate observate la microscopia confocală

• Diminuarea transpirației observată la impresiunile palmare cu iodură de amidon, care pot produce rezultate foarte variabile, sau cu iontoforeza cu pilocarpină, care relevă în mod mai fiabil volumele de transpirație reduse sau absente în mod cuantificabil la cei cu XLHED

• Analiza firului de păr prin microscopie optică poate evidenția grosimea variabilă a firului de păr, trichorrhexis nodosa și pili torti, dar rezultatele pot varia foarte mult, în timp ce fototricograma relevă în mod mai fiabil mai puține fire de păr terminale cu grosime redusă, împreună cu mai puține unități foliculare cu mai puține fire de păr pe unitate la persoanele afectate.

• Se poate observa lipsa structurilor ecrine la biopsia cutanată a palmei și a scalpului.

• Testarea genetică pentru mutațiile cauzale ale ectodisplasinei (EDA ), ale receptorului ectodisplasinei A (EDAR) (autosomal recesiv/autosomal dominant) și ale receptorului ectodisplasinei A – domeniu de moarte asociat (EDAR-ADD) (autosomal recesiv/autosomal dominant) este, de asemenea, disponibilă în comerț (www.genetests.org).

• Contul porilor de sudoare, amprentele palmare cu iodură de amidon și tricogramele sunt toate nespecifice, cu sensibilitate și specificitate scăzută. Probele de biopsie cutanată, în special a scalpului sau a palmei, care nu prezintă structuri ecrine sunt diagnostice pentru HED. Prezența structurilor ecrine pe biopsia cutanată poate fi observată în HED, dar prezența lor sugerează că pacientul nu are HED. Frecvența de detectare a mutației pentru EDA, care este mutația cauzală în 95% din cazurile de XLHED, este de aproximativ 95% și este considerată standardul de aur pentru confirmarea diagnosticului.

Ar putea fi utile studiile imagistice? Dacă da, care?

O radiografie panoramică sau filme dentare pot confirma prezența hipodonției și a malformațiilor dentare.

Confirmarea diagnosticului

Diagnosticul se bazează de obicei pe prezentarea clinică clasică. Sugarii cu XLHED scapă adesea diagnosticului, cu excepția cazului în care există antecedente familiale. Sugarii afectați au în mod clasic antecedente de febră inexplicabilă și eritrodermie neonatală, care poate avea un aspect similar cu un copil „post-matur” sau poate fi confundată cu o membrană colodiană.

Constatările la un nou-născut pot fi subtile, dar includ trăsăturile faciale clasice cu bosaje frontale, punte nazală joasă, bărbie mică, buze proeminente și hiperpigmentare perioculară. Diagnosticul este mai ușor de pus în timpul anilor de copil mic, când erup dinții conici. Copiii mici pot fi observați că se întind pe suprafețe reci sau pe podea în încercarea de a se răcori.

Hipohidroza nu este de obicei percepută până în copilăria timpurie. În copilăria târzie, copiii afectați se plâng adesea că se simt supraîncălziți și pot avea simptome de supraîncălzire, inclusiv iritabilitate, eritem al urechilor, dureri de cap, amețeli, slăbiciune, oboseală, greață, vărsături și crampe musculare.

Dacă diagnosticul în este sub semnul întrebării, testele genetice de confirmare sunt disponibile, dar rareori sunt necesare.

Dacă sunteți în măsură să confirmați că pacientul are displazie ectodermică legată de X, ce tratament ar trebui inițiat?

Tehnicile de răcire pentru a reduce temperatura ridicată a corpului sunt esențiale. Evitarea sau gestionarea adecvată a situațiilor cu activitate fizică intensă (de exemplu, sportul) sau expunerea la temperaturi ambientale ridicate este importantă, în special la sugar, copilărie și la vârstnici. Printre tehnicile specifice de răcire se numără căutarea de umbră; folosirea umbrelelor; transportarea de șervețele sau prosoape umede într-un mic răcitor cu gheață; folosirea de bandane umezite în jurul capului, gâtului sau încheieturilor mâinilor; purtarea de haine umede; aplicarea de emolienți răcoroși, de apă din sticle de apă pulverizată și de aer din ventilatoare de mână alimentate cu baterii; consumul de băuturi răcoroase; folosirea de veste de răcire; și căutarea de medii cu aer condiționat.

Din moment ce această afecțiune afectează mai multe sisteme ale corpului, se recomandă o îngrijire multidisciplinară pentru tratamentul diferitelor manifestări.

Tratamentul simptomatic este justificat pentru constatările cutanate și bolile comorbide.

Se justifică trimiterea la medic stomatolog în toate cazurile. Evaluarea și tratamentul dentar precoce sunt importante și ajută la dezvoltarea limbajului, masticația și cosmosul și se recomandă la fiecare 6-12 luni. Protezele dentare în copilărie și ortodonția sau implanturile dentare sunt opțiuni de tratament la persoanele mai în vârstă. Alte consultații de specialitate, inclusiv parodontologie, sunt justificate pe baza simptomelor individuale.

Dermatita atopică poate fi gestionată în mod corespunzător cu emoliente fade, steroizi topici, imunomodulatoare topice și antihistaminice prescrise de un dermatolog.

A fost raportată o potențială creștere a riscului de melanom, așa că se recomandă, de asemenea, o examinare anuală a pielii întregului corp.

Ochii uscați și secrețiile nazale groase pot fi tratate cu spray-uri saline. Consultul oftalmologic și otolaringologic poate fi justificat.

Se recomandă evaluări ale auzului și vorbirii la copiii afectați.

Astmul și infecțiile respiratorii recurente trebuie tratate corespunzător, iar trimiterea la un pneumolog poate fi justificată.

Xerostomia poate fi tratată cu înlocuitori de salivă sau sialagogi.

Deficitele de greutate pot fi gestionate prin diete hipercalorice. Consultația de gastroenterologie sau nutriție poate fi indicată în cazurile de eșec de creștere.

Evaluarea genetică poate fi utilă în coordonarea îngrijirii, în consilierea genetică și în testarea moleculară.

Nu există în prezent nicio terapie disponibilă care să ducă la vindecarea HED; cu toate acestea, EDI200 este o proteină de înlocuire recombinantă a ectodisplasinei-A1 (EDA-A1), dezvoltată de Edimer, care se află în studii de fază II aprobate de FDA și care este administrată bărbaților în perioada de nou-născut pentru a se spera atenuarea unora dintre simptomele afecțiunii. Pentru mai multe informații, vă rugăm să vizitați clinicaltrials.gov cu identificatorul NCT01775462.

Persoanele și familiile afectate ar trebui, de asemenea, să fie îndrumate către grupurile lor naționale de apărare a pacienților (de ex, The National Foundation for Ectodermal Dysplasias, www.nfed.org) pentru mai multă educație și sprijin.

Care sunt efectele adverse asociate cu fiecare opțiune de tratament?

Cele mai multe dintre tratamentele și terapiile pentru XLED sunt pentru ameliorarea simptomatică și sunt bine tolerate.

Care sunt posibilele rezultate ale displaziei ectodermice legate de X?

XLHED este cauzată de mutații în ADN. Prin urmare, manifestările bolii sunt determinate genetic. Nu există în prezent tratamente curative pentru această afecțiune; sunt în curs de desfășurare studii clinice privind o proteină de înlocuire pentru a corecta manifestările afecțiunii, dar, în prezent, manifestările sunt permanente și se transmit la descendenții persoanelor afectate, modelul de moștenire bazându-se pe modul specific de moștenire familială.

Mortalitatea în primii 3 ani de viață este de până la 13%, rezultând din complicații de hipertermie, insuficiență de creștere și infecții respiratorii. În rest, speranța de viață este normală.

Sublinierea importanței îngrijirii multidisciplinare și a urmăririi este esențială pentru un management optim.

Ce cauzează această boală și cât de frecventă este?

Epidemiologie:

XLHED are o incidență estimată de 1/10.000. Este o boală moștenită genetic. Nouăzeci și cinci la sută din cazuri sunt recesive legate de X; prin urmare, boala se manifestă pe deplin doar la pacienții de sex masculin afectați, iar femeile purtătoare sunt mai puțin afectate. Toate fiicele născute de un bărbat afectat vor fi purtătoare. Niciunul dintre fiii unui bărbat afectat nu va fi afectat. Fiecare copil al unei femei purtătoare are un procent de 50% de a moșteni mutația.

Cazurile autozomal dominante și autozomal recesive sunt rareori raportate și au o incidență egală între bărbați și femei.

Nu există predilecții rasiale sau etnice aparente.

Cum cauzează acești agenți patogeni/geni/expuneri boala?

Etiologie: Displazia ectodermică hipohidrotică este o afecțiune moștenită genetic. Mutațiile în gena cauzală sunt de obicei moștenite de la un părinte afectat, dar pot apărea și mutații spontane.

Pathophysiology: Mutațiile în gena cauzală sunt responsabile de manifestările tulburării. Mutațiile în calea de semnalizare a ectodisplasinei sunt observate la cei afectați de XLHED. Cazurile legate de X se datorează unei mutații în gena care codifică ectodisplasina (EDA1) pe cromozomul Xq12-13.1.

Cazurile autozomal dominante și autozomal recesive se datorează unor mutații în gena pentru receptorul ectodisplasinei (EDAR) pe cromozomul 2q11-q13 sau în gena EDAR-associated death domain (EDAR-ADD) pe cromozomul 1q42.4-q43.

Alte manifestări clinice care ar putea ajuta la diagnostic și management.

Cele de mai jos sunt aspecte unice de management care trebuie luate în considerare pentru pacienții afectați de XLHED:

• Indivizii afectați trebuie încurajați să ducă o viață completă, cu modificări ale stilului de viață solicitate doar dacă este necesar. Copiii și adolescenții afectați ar trebui să fie încurajați să participe la sporturi în apă ca opțiune ideală, dar pot, de asemenea, să participe pe deplin la toate sporturile cu precauții.

• Poate fi necesară scrierea unor scrisori din partea medicului către școli, profesori și antrenori pentru a-i educa cu privire la necesitatea și importanța modificărilor de activitate, semnele de supraîncălzire și tehnicile de răcire.

• Vizitele la grădinile zoologice și parcurile de distracții sunt sfătuite în zilele înnorate. Scrisorile din partea medicului către administrația parcurilor de distracții pot ajuta la prevenirea persoanelor afectate de a aștepta la cozi lungi la soare pentru a reduce riscul de supraîncălzire.

• Capacitatea de a transpira este raportată de unii adulți afectați ca îmbunătățindu-se odată cu vârsta.

• Afecțiuni medicale și boli comune apar, de asemenea, la persoanele afectate, și nu fiecare simptom va fi asociat sau explicat de displazia ectodermică a pacientului.

• Tratamentul dentar timpuriu optimizează șansele ca copiii mici să fie complianți la purtarea protezei dentare. Evitați extracția dinților pentru a păstra creasta alveolară. Tratamentul dentar și intervențiile chirurgicale pot fi acoperite de asigurarea medicală la persoanele afectate.

• Nu există un tratament optim pentru ridurile periorbitale/periorale, iar utilizarea pe termen lung a steroizilor topici pentru a gestiona această afecțiune trebuie evitată. Imunomodulatorii topici, keratoliticagenți topici și analogii topici ai vitaminei D sunt, de asemenea, în mod uniform ineficienți pentru tratament.

Ce complicații v-ați putea aștepta de la boală sau de la tratamentul bolii?

Incapacitatea de a transpira poate provoca hipertermie care poate duce la convulsii febrile și leziuni neurologice.

Diminuarea secrețiilor poate duce, de asemenea, la xerostomie, xeroftalmie, secreții nazale groase, cerumen excesiv, voce răgușită, infecții respiratorii și disfagie.

La sugarii și copiii afectați pot fi observate probleme de alimentație, deficite de greutate și incapacitatea de a se dezvolta.

La persoanele afectate se observă, de asemenea, o incidență crescută a atopiei, inclusiv eczeme, respirație șuierătoare, astm, alergii alimentare și producție anormală de imunoglobuline. Tratamentele simptomatice sunt bine tolerate, cu complicații limitate.

Nu există un tratament terapeutic pentru XLHED în acest moment, dar sunt în curs de desfășurare studii clinice ale unei proteine de substituție administrate în perioada de nou-născut.

Există studii de laborator suplimentare disponibile; chiar și unele care nu sunt disponibile pe scară largă?

Următoarele studii sunt rareori efectuate în mediul clinic și sunt utilizate de obicei în scopuri de cercetare:

• Observarea directă a crestei epidermice și a canalelor sudoripare pe vârful degetului cu ajutorul unui stereomicroscop

• Observarea standard a amprentei digitale pentru a evalua pierderea clarității crestei epidermice

• Sudorația numărarea porilor de sudoare prin aplicarea de ftaladehidă 5% pe vârful degetelor

• Numărul porilor de sudoare pe amprentele Permlastic din vârful degetelor

• Identificarea porilor de sudoare și a modelelor de temperatură a pielii pe amprente întregi-body termography

• Testarea tiparelor de transpirație cu iod de amidon

• Fototricograma pentru a evalua numărul și caracterul părului și al unităților foliculare

• Biopsie cutanată a palmei sau a scalpului pentru a evalua numărul redus de structuri ecrine

Cum poate fi prevenită displazia ectodermică legată de X?

În acest moment, boala nu poate fi prevenită la indivizii cu o mutație care cauzează boala.

Care sunt dovezile?

Bluschke, G, Nusken, KD, Schneider, H. „Prevalența și prevenirea complicațiilor severe ale displaziei ectodermice hipohidrotice în copilărie”. Early Hum Dev. vol. 86. 2010. pp. 397-9.

Burger, K, Schneider, AT, Wohlfart, S. „Genotype-phenotype correlation in boys with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia”. Am Med Genet A. 2014.

Casal, MR, Lewis, JR, Mauldin, EA. „Corecția semnificativă a bolii după administrarea postnatală a ectodisplasinei A recombinante în displazia ectodermică legată de x canină”. Am J Hum Genet. vol. 81. 2007. pp. 1050-6.

Hobkirk, JA, Nohl, F, Bergendal, B. „The management of ectodermal dysplasia and severe hypodontia. Declarații ale conferinței internaționale”. J Oral Rehabil. vol. 33. 2006. pp. 634-7.

Irvine, AD, Harper, J, Orange, A, Prose, NS. „Ectodermal dysplasias”. Textbook of Pediatric Dermatology. 2006.

Rouse, C, Siegfried, E, Breer, W. „Hair and sweat glands in families with hypohidrotic ectodermal dysplasia: further characterization”. Arch Dermatol. vol. 140. 2004. pp. 850-5.

Salinas, CF, Jorgenson, RJ, Wright, JT. „2008 International conference on ectodermal dysplasias classification: conference report”. Am J Med Genet Part A. vol. 149A. 2009. pp. 1958-69.

Shah, KN. „Ectodermal dysplasia”.

Visinoni, AF, Lisboa-Costa, T, Pagnan, NAB. „Ectodermal dysplasias: clinical and molecular review”. Am J Med Genet Part A. vol. 149A. 2009. pp. 1980-2002.

Wright, JT, Grange, DK, Richter, MK. „Displazia ectodermică hipohidrotică. GeneReviews”.

Controverse în curs de desfășurare privind etiologia, diagnosticul, tratamentul

Nu există controverse în curs de desfășurare, dar există cercetări în curs de desfășurare în ceea ce privește un potențial tratament de modificare a bolii pentru XLHED.

Modeluri animale promițătoare la șoareci și câini cu administrare gestațională și postnatală a unei proteine sintetice recombinante EDA-A1 au dus la salvarea fenotipică, inclusiv normalizarea părului, a dinților, a lăcrimării și îmbunătățirea transpirației, precum și scăderea infecțiilor respiratorii. EDI200 se află în prezent în faza a II-a de studii și este administrat la masculii nou-născuți în primele două săptămâni de viață. Pentru mai multe informații, vă rugăm să vizitați clinicaltrials.gov cu identificatorul NCT01775462.

.