Eficacitatea și acceptabilitatea antidepresivelor în depresia acută – Ce ne spune cel mai mare studiu de cercetare efectuat vreodată asupra antidepresivelor?

NETWORK META ANALYSIS

Revizuirile sistematice și meta-analizele studiilor controlate randomizate (RCT) se află în vârful ierarhiei medicinei bazate pe dovezi și sunt instrumente esențiale în evidențierea eficacității intervențiilor. Puteți viziona un videoclip despre cum să apreciați o revizuire sistematică și o metaanaliză.

Scopurile unei metaanalize sunt:

• Să rezolve concluziile contradictorii prin examinarea calității, subiecților și intervențiilor
• Să crească puterea pentru punctele finale majore și analizele subgrupurilor. Acest lucru este deosebit de important pentru studiile clinice, deoarece multe dintre studiile controlate randomizate au eșantioane mici care nu permit să se ajungă la concluzii definitive cu privire la un efect pozitiv sau negativ al intervenției.
• Pentru a preciza limitele mărimii efectului în cazul studiilor pozitive
  , deoarece o meta-analiză ajunge mai aproape de adevărata mărime a efectului în populație pe măsură ce mărimea eșantionului crește. (Crește precizia)
• Pentru a răspunde la noi întrebări și a dezvolta noi ipoteze

Chalmers, care a avut un rol esențial în dezvoltarea metaanalizei în 1988, a evidențiat importanța metaanalizelor care a dus ulterior la schimbarea practicii în direcția anticoagulării la pacienții cu IM acut.

Un exemplu de efect puternic pozitiv într-o meta-analiză este utilizarea streptokinazei intravenoase pentru pacienții cu infarct miocardic acut. Salvarea de vieți fusese demonstrată în studii mici timp de cel puțin cinci ani înainte de a fi confirmată de studiul foarte mare cunoscut sub numele de GISSI.

De asemenea, este interesant faptul că streptokinaza intravenoasă este rar utilizată în Statele Unite, spre deosebire de lidocaină. Cred că motivul este că medicilor nu le place să-și vadă pacienții sângerând și le place să vadă că aritmiile dispar ca urmare a ceva ce au făcut ei.

Ei nu sunt în stare să observe că în primul caz salvează viețile a unul sau doi pacienți în plus la fiecare 100 de pacienți internați pentru un infarct miocardic acut și, eventual, pierd unul sau doi în cel de-al doilea caz. Practicianul individual nu poate observa acest tip de reducere sau creștere a ratei de mortalitate. Așadar, aceasta este utilitatea meta-analizei. (Chalmers, 1988)

Meta-analiza de rețea (NMA) și comparațiile multiple de tratament (MTC) ale RCT-urilor

NMA-urile și MTC-urile au fost introduse pentru a facilita comparațiile indirecte ale mai multor intervenții care nu au fost studiate în cadrul unor studii față în față.

Sunt utile din următoarele motive:

• Permit vizualizarea unei cantități mai mari de dovezi
• Permit estimarea eficacității relative între toate intervențiile
• Permit ordonarea pe rând a intervențiilor

NMA-urile, cu toate acestea, se bazează pe anumite ipoteze care trebuie luate în considerare la interpretarea rezultatelor.

1. Ipoteza similitudinii – Studiile din NMA ar trebui să fie similare (să nu difere în mod semnificativ din punct de vedere statistic) în ceea ce privește populația studiată, designul, măsurile de rezultat și în ceea ce privește modificatorii de efect (caracteristicile pacienților și ale studiului, de exemplu durata de urmărire, vârsta, severitatea bolii, recidivele etc.).
2. Ipoteza de omogenitate – Nu trebuie să existe nicio eterogenitate relevantă între rezultatele studiilor în comparațiile pe perechi.
3. Ipoteza de coerență și tranzitivitate – Nu trebuie să existe nicio discrepanță sau neconcordanță relevantă între dovezile directe și cele indirecte.

CINE ȘI CE A FOST STUDIAT?

Strategia de căutare

Strategia de căutare a inclus studii controlate randomizate dublu-orb, care au fost identificate în bazele de date electronice folosind următorii termeni de căutare: depress, dysthmi, adjustment disorder, adjustment disorder, mood disorder, affective disorder, or affective symptoms.

Cercetările în bazele de date electronice au fost completate cu căutări manuale (de exemplu, în ClinicalTrials.gov) pentru RCT-uri publicate, nepublicate și în curs de desfășurare în registrele internaționale de studii, pe site-urile web ale agențiilor de aprobare a medicamentelor și în reviste științifice cheie din domeniu.

Cercetătorii au contactat toate companiile farmaceutice care comercializează antidepresive și au solicitat informații suplimentare nepublicate atât despre studiile de precomercializare, cât și despre cele postcomercializare, cu un accent specific pe antidepresivele de a doua generație.

Au contactat, de asemenea, autorii studiilor și producătorii de medicamente pentru a suplimenta rapoartele incomplete ale articolelor originale sau pentru a furniza date pentru studii nepublicate.

Strategia de căutare de mai sus a fost utilizată pentru a reduce riscul de părtinire a publicațiilor, care este o sursă semnificativă de părtinire în meta-analize.

Șase cercetători au selectat în mod independent studiile și au evaluat riscul de părtinire. (Minimizează părtinirea informației)

Toate antidepresivele de a doua generație care sunt aprobate în prezent în SUA, Europa și Japonia, au fost incluse:

• Atipice – Agomelatină, bupropion și mirtazapină
• SSRI – Citalopram, escitalopram, fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină, sertralină și vilazodonă
• SNRI – Desvenlafaxină, duloxetină, levomilnacipran, milnacipran, venlafaxină și vortioxetină
• NARI – Reboxetină
• SARI – Trazodonă și nefazodonă
• Triciclice – Amitriptilină și clomipramină

Cunoașteți mai multe despre antidepresivele de mai sus.

Obiectivele studiului

Această revizuire sistematică și metaanaliză în rețea a avut ca scop evaluarea eficacității și acceptabilității medicamentelor individuale și compararea acestora cu placebo sau cu un alt antidepresiv activ pentru tratamentul tulburării depresive majore.

1. Rezultatele principale

• Rata de răspuns a fost măsurată prin numărul de pacienți care au avut o reducere ≥50% a unui observator standardizat de reducere-rating scale
• Acceptabilitatea a fost măsurată prin proporția de pacienți care au întrerupt

1. Rezultate secundare

• Scoringul final al depresiei
• Rata de renunțare

.

• Proporție de pacienți care au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse

Analiza datelor

Un odds ratio sumar este un indice utilizat în mod obișnuit pentru a determina mărimea efectului riscului de boală în studiile epidemiologice.

O valoare a unui odds ratio este adesea însoțită de un descriptor calitativ corespunzător, cum ar fi diferența medie standardizată (SMD), pentru a permite cititorilor să înțeleagă forța asocierii care este calculată.

Pentru a pune mai bine în context, SMD (sau d-ul lui Cohen) este calculul puterii care oferă mărimea efectului între două grupuri.

Valorile SMD și mărimea efectului

• 0,2 – mic
• 0,5 – mediu
• 0,8 – mare

CARE SUNT REZULTATELE?

Între 1979 și 2016, 522 (421 de studii clinice publicate, 86 de studii nepublicate și 15 comunicări personale) de RCT dublu-orb au fost incluse în această meta-analiză. În total, au fost incluși 116.477 de pacienți. Pacienții au avut o vârstă medie de 44 de ani, iar 62,3% au fost de sex feminin.

Eficacitate

Lățimea liniilor este proporțională cu numărul de studii efectuate care au comparat cele două tratamente. Fluoxetina și Paroxetina au cele mai multe studii comparate cu placebo. Dimensiunea cercurilor reflectă numărul de participanți la studii. Astfel, placebo are cel mai mare număr de participanți în studii.

Clasificarea antidepresivelor în funcție de eficacitate

1. Toate antidepresivele s-au dovedit a fi mai eficiente decât placebo, cu un odds ratio (IC) sumar variind de la 2,13 (1,89-2,4) la 1.37 (1,16-1,63) pentru amitriptilină până la reboxetină, respectiv.
2. Agomelatina, amitriptilina, escitalopramul, mirtazapina, paroxetina, venlafaxina și vortioxetina au avut un odds ratio sumar de la 1,19 la 1,96 și au fost clasificate ca fiind cele mai eficiente în comparație cu alți agenți.
3. Fluoxetina, fluvoxamina, reboxetina și trazodona, pe de altă parte, au fost cotate ca fiind cele mai puțin eficiente, cu un odds ratio sumar variind de la 0,51 la 0,84.

Puncte de învățare și interpretare:

• Un Odds ratio de 1 indică faptul că nu există nicio diferență între tratament și comparator.
• În consecință, un odds ratio de 1,10 ar însemna o probabilitate de efect cu 10% mai mare pentru tratament față de comparator.
• Un odds ratio de 2,13 în favoarea tratamentului ar însemna că există o probabilitate de răspuns cu 113% mai mare cu tratamentul decât cu comparatorul. (În termeni simpli, tratamentul dublează șansele de răspuns)

Intervalul de încredere (IC)

• Intervalul de încredere este un interval în care se află adevărata mărime a efectului.
• Așa, un IC de 95% de 1.89-2,4 înseamnă că se poate avea o încredere de 95% în faptul că adevărata mărime a efectului se situează între 1,89 și 2,4.
• Acest rezultat este semnificativ din punct de vedere statistic, deoarece intervalul nu traversează valoarea de absență a efectului, care este de 1.

Învățați mai multe despre Odds ratio și intervale de încredere.

Acceptabilitate

Clasificarea antidepresivelor în funcție de acceptabilitate

1. Agomelatina și fluoxetina au avut mai puține abandonuri, după cum arată un odds ratio (IC) sumar de 0,84 (0,72-0,97) și 0,88 (0,80-0.96), în timp ce clomipramină a avut cele mai multe abandonuri raportate (1,30 (1,01-1,68)).
2. Agomelatina, citalopramul, escitalopramul, fluoxetina, sertralina și vortioxetina au avut un odds ratio sumar variind între 0,43 și 0.77 și au fost considerate mai acceptabile decât alți agenți.
3. Amitriptilina, clomipramina, duloxetina, fluvoxamina, reboxetina, trazodona și venlafaxina au avut cele mai mari rate de abandon, cu un odds ratio sumar de 1.30 până la 2,32.

Puncte de învățare și interpretare:

• Un odds ratio de 0,84 în legătură cu abandonul indică un risc redus de abandon cu medicamentul.
• Acest risc redus poate fi cuantificat prin formula (Reducerea riscului = 1- Odds ratio) = 1-0,84 = 0,16, ceea ce echivalează cu un risc redus cu 16% de abandon cu medicamentul în comparație cu placebo.

Rezultatele studiilor cap la cap

1. Agomelatină, amitriptilină, escitalopram, mirtazapină, paroxetină, venlafaxină, și vortioxetina au fost mai eficiente decât alte antidepresive (OR variind între 1-19 și 1-96), în timp ce fluoxetina, fluvoxamina, reboxetina și trazodona s-au numărat printre cele mai puțin eficiente medicamente (OR variind între 0-51 și 0-84).
2. În ceea ce privește acceptabilitatea, agomelatina, citalopramul, escitalopramul, fluoxetina, sertralina și vortioxetina au fost mai ușor de tolerat decât alte antidepresive (OR variind între 0-43 și 0-77), în timp ce amitriptilina, clomipramina, duloxetina, fluvoxamina, reboxetina, trazodona și venlafaxina au fost antidepresivele asociate cu cele mai mari rate de renunțare.

PUNCTE FORTE ȘI LIMITĂRI

Puncte forte:

1. Studiul cuprinzător și cel mai amplu de până acum, care a comparat 21 de antidepresive cu placebo, cu 117000 de pacienți
2. S-a efectuat o căutare a dovezilor publicate și nepublicate
3. Au fost studiate mai multe rezultate în plus față de eficacitate, de ex.de exemplu, remisiunea, modificarea simptomelor dispoziției, efectele modificatoare, cum ar fi sponsorizarea, programul de dozare, efectele de noutate etc.
4. Studiile head to head au fost sintetizate separat pentru a informa practica clinică

Limitări:

1.Mărimile efectului au fost mai mici în studiile controlate cu placebo mai recente și mai mari decât în cele mai vechi și mai mici, ceea ce poate fi un indicator de părtinire.

Diferențele estimate între medicamente au fost mai mici în studiile controlate cu placebo decât în studiile head to head. Există mai multe explicații potențiale, deoarece mulți factori au fost asociați cu rate mai mari de răspuns la placebo, cum ar fi raportul de randomizare și așteptarea de a primi un tratament activ, cadrul terapeutic sau frecvența vizitelor de studiu.

În setul nostru de date, am constatat că răspunsul la același antidepresiv a fost în medie mai mic și abandonul a fost mai probabil să apară în studiile controlate cu placebo decât în studiile față în față. Mai mult, pentru același medicament și aceeași probabilitate de a primi placebo, ratele mai mari de abandon din toate cauzele au fost asociate cu un răspuns mai mic la tratament. Utilizarea metodei ultimei observații reportate (LOCF) pentru imputarea datelor de rezultat lipsă ar fi putut afecta estimările efectului tratamentului.

Simptomele depresive tind să se amelioreze spontan în timp și acest fenomen contribuie la procentul ridicat de respondenți la placebo în studiile cu antidepresive. Pacienții repartizați aleatoriu la medicamentul activ într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo ar putea părăsi studiile mai devreme decât în studiile față în față, deoarece ar putea suspecta că au fost repartizați în grupul placebo decât în grupul de intervenție.

Antidepresivele își fac, de obicei, efectul deplin numai după săptămâni de tratament; prin urmare, participanții care au abandonat mai devreme tind să aibă răspunsuri mai slabe decât cei care rămân sub tratament, care sunt reportate la sfârșitul studiului prin analiza LOCF. Rezultatul final poate fi o subestimare a eficacității reale a medicamentului activ.

2.Riscul de părtinire:

Din moment ce studiile individuale sunt studii controlate randomizate (RCT), sursele critice de părtinire includ :

• Proceduri inadecvate de disimulare a alocării (părtinire de selecție)
• Generarea slabă a secvenței aleatoare (părtinire de confuzie)
• Obscuritate inadecvată (părtinire de măsurare)
• Părtinire de atriție
• Raportarea selectivă a rezultatelor studiilor clinice. Turner et al. au arătat că raportarea selectivă a studiilor antidepresive are consecințe negative pentru cercetători, participanții la studiu, profesioniștii din domeniul sănătății și pacienți.

9% (46 de trialuri) au fost evaluate ca având un risc ridicat de părtinire

73% (380 de trialuri) au fost evaluate ca având un risc moderat de părtinire

18% (96 de trialuri) au fost evaluate ca având un risc scăzut de părtinire

Cercetarea anterioară a arătat că trialurile sponsorizate de companii farmaceutice au o probabilitate de aproximativ cinci ori mai mare de a raporta rezultate pozitive.

În această NMA, s-a raportat că societățile farmaceutice au sponsorizat 78% din studiile citate. Cu toate acestea, finanțarea de către industrie nu a fost asociată cu diferențe substanțiale în ceea ce privește ratele de răspuns sau de abandon.

3. Investigatorii nu au fost capabili să evalueze potențialii modificatori clinici și demografici importanți ai răspunsului la tratament la nivelul fiecărui pacient în parte, cum ar fi vârsta, sexul, severitatea simptomelor sau durata bolii.

4. Au fost excluși pacienții cu depresie rezistentă la tratament și psihotică și cu boli medicale severe comorbide, prin urmare rezultatele studiului nu pot fi aplicate la aceste grupuri clinice.

5. Rezultatele relevante din punct de vedere clinic, cum ar fi funcționarea globală, nu au fost cuantificate.

6. Studiile incluse sunt de scurtă durată, prin urmare, rezultatele privind eficacitatea și efectele secundare nu pot fi extrapolate la intervale de timp mai lungi.

7. Este posibil să existe în continuare prejudecăți de publicare, în ciuda încercărilor de a obține toate dovezile publicate și nepublicate, deoarece o cantitate substanțială de informații nu este disponibilă publicului.

8. De asemenea, nu poate fi exclusă în mod concludent o prejudecată de publicare multiplă.

THE BIG PICTURE

Acest NMA reprezintă cea mai mare și cea mai cuprinzătoare evaluare a eficacității și acceptabilității antidepresivelor în tratamentul acut al depresiei.

Studiul arată că toate antidepresivele, ca grup, sunt mai eficiente decât placebo la adulții cu tulburare depresivă majoră, iar dimensiunile efectului sumar au fost modeste (0.30).

Rezultatele privind eficacitatea și acceptabilitatea nu pot fi însă generalizate la subgrupuri clinice individuale, cum ar fi depresia rezistentă la tratament, depresia psihotică sau la cei cu boli grave comorbide.

Studiul STAR*D a arătat anterior că doar 1/3 dintre pacienți vor răspunde după tratamentul inițial cu antidepresive și că rezistența la tratament nu este neobișnuită.

În plus, există o eterogenitate substanțială în mecanismele de acțiune ale AD care au un impact asupra eficacității și tolerabilității.

Este, prin urmare, vital ca medicii să „potrivească” antidepresivul cu caracteristicile clinice respective și să urmărească minimizarea efectelor secundare prin adoptarea unui model de luare a deciziilor în comun.

Următoarele articole ar trebui citite împreună cu această AMN pentru a informa cea mai bună practică clinică: Mecanismul de acțiune al celor 21 antidepresive din acest studiu și Ghidul RANZCP privind managementul depresiei.

QUIZ

.