Dezvoltarea bacteriilor rezistente la medicamente
Prescrierea de comprimate de sulfametoxazol și trimetoprim în absența unei infecții bacteriene dovedite sau puternic suspectate sau a unei indicații profilactice este puțin probabil să aducă beneficii pacientului și crește riscul de dezvoltare a bacteriilor rezistente la medicamente.
Deficit de folat
Sulfametoxazol și trimetoprim trebuie administrat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, la cei cu posibil deficit de folat (de exemplu, vârstnici, alcoolici cronici, pacienți care primesc tratament anticonvulsivant, pacienți cu sindrom de malabsorbție și pacienți în stări de malnutriție) și la cei cu alergii severe sau astm bronșic.
La pacienții vârstnici sau la pacienții cu deficiență preexistentă de acid folic sau cu insuficiență renală pot apărea modificări hematologice indicative de deficit de acid folic. Aceste efecte sunt reversibile prin tratament cu acid folic.
Hemoliză
La persoanele cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază poate apărea hemoliză. Această reacție este frecvent legată de doză (vezi FARMACOLOGIE CLINICĂ și DOZE ȘI ADMINISTRARE).
Hipoglicemie
Cazurile de hipoglicemie la pacienții non-diabetici tratați cu sulfametoxazol și trimetoprim sunt observate rar, apărând de obicei după câteva zile de tratament. Pacienții cu disfuncție renală, afecțiuni hepatice, malnutriție sau cei care primesc doze mari de sulfametoxazol și trimetoprim sunt deosebit de expuși riscului.
Metabolismul fenilalaninei
S-a observat că trimetoprim afectează metabolismul fenilalaninei, dar acest lucru nu are importanță la pacienții fenilcetonurici cu restricție alimentară corespunzătoare.
Porfirie și hipotiroidism
Ca în cazul tuturor medicamentelor care conțin sulfonamide, se recomandă prudență la pacienții cu porfirie sau disfuncție tiroidiană.
Utilizare în tratamentul și profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci la pacienții cu sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA): Este posibil ca pacienții cu SIDA să nu tolereze sau să nu răspundă la sulfametoxazol și trimetoprim în același mod ca pacienții care nu suferă de SIDA. Incidența reacțiilor adverse, în special erupții cutanate, febră, leucopenie și valori crescute ale aminotransferazelor (transaminazelor), în cazul tratamentului cu sulfametoxazol și trimetoprim la pacienții cu SIDA care sunt tratați pentru pneumonie cu P. jiroveci a fost raportată ca fiind mult crescută în comparație cu incidența asociată în mod normal cu utilizarea sulfametoxazolului și trimetoprim la pacienții care nu suferă de SIDA. Efectele adverse sunt, în general, mai puțin severe la pacienții care primesc sulfametoxazol și trimetoprim pentru profilaxie. Un istoric de intoleranță ușoară la sulfametoxazol și trimetoprim la pacienții cu SIDA nu pare să prezică intoleranța la profilaxia secundară ulterioară. 7 Cu toate acestea, dacă un pacient dezvoltă erupții cutanate sau orice semn de reacție adversă, tratamentul cu sulfametoxazol și trimetoprim trebuie reevaluat (vezi pct. ATENȚIONARE).
Administrarea concomitentă de sulfametoxazol și trimetoprim și leucovorin trebuie evitată în cazul pneumoniei cu P. jiroveci (vezi pct. ATENȚIONARE).
Anomalii electrolitice
Doza mare de trimetoprim, așa cum se utilizează la pacienții cu pneumonie cu P. jiroveci, induce o creștere progresivă, dar reversibilă a concentrațiilor serice de potasiu la un număr substanțial de pacienți. Chiar și tratamentul cu dozele recomandate poate provoca hiperkaliemie atunci când trimetoprim este administrat la pacienți cu tulburări subiacente ale metabolismului potasiului, cu insuficiență renală sau dacă se administrează concomitent medicamente cunoscute ca inducând hiperkaliemie. Este justificată monitorizarea atentă a potasiului seric la acești pacienți.
Hiponatremia severă și simptomatică poate să apară la pacienții care primesc sulfametoxazol și trimetoprim, în special pentru tratamentul pneumoniei cu P. jiroveci. Evaluarea hiponatremiei și corectarea corespunzătoare este necesară la pacienții simptomatici pentru a preveni complicațiile care pun viața în pericol.
În timpul tratamentului, trebuie asigurat un aport adecvat de lichide și un debit urinar pentru a preveni cristaluria. Pacienții care sunt „acetilatori lenți” pot fi mai predispuși la reacții idiosincratice la sulfonamide.
Informații pentru pacienți: Pacienții trebuie să fie sfătuiți că medicamentele antibacteriene, inclusiv sulfametoxazol și trimetoprim comprimate, trebuie utilizate numai pentru tratarea infecțiilor bacteriene. Acestea nu tratează infecțiile virale (de exemplu, răceala comună). Atunci când sulfametoxazol și trimetoprim comprimate sunt prescrise pentru a trata o infecție bacteriană, pacienților trebuie să li se spună că, deși este obișnuit să se simtă mai bine la începutul tratamentului, medicamentul trebuie luat exact așa cum este indicat. Sărirea dozelor sau nefinalizarea cursului complet al terapiei poate (1) diminua eficacitatea tratamentului imediat și (2) crește probabilitatea ca bacteriile să dezvolte rezistență și să nu mai poată fi tratate cu sulfametoxazol și trimetoprim comprimate sau cu alte medicamente antibacteriene în viitor.
Pacienții trebuie să fie instruiți să mențină un aport adecvat de lichide pentru a preveni cristaluria și formarea de calculi.
Diarreea este o problemă frecventă cauzată de antibiotice care, de obicei, se termină atunci când antibioticul este întrerupt. Uneori, după începerea tratamentului cu antibiotice, pacienții pot dezvolta scaune apoase și sângeroase (cu sau fără crampe stomacale și febră) chiar și la două sau mai multe luni după ce au luat ultima doză de antibiotic. Dacă se întâmplă acest lucru, pacienții trebuie să își contacteze medicul cât mai curând posibil.
Teste de laborator: Hemoleucograma completă trebuie efectuată frecvent la pacienții care primesc sulfametoxazol și trimetoprim; dacă se observă o reducere semnificativă a numărului oricărui element format în sânge, sulfametoxazol și trimetoprim trebuie întreruptă. În timpul tratamentului trebuie efectuate analize de urină cu examinare microscopică atentă și teste ale funcției renale, în special la acei pacienți cu insuficiență renală.
Interacțiuni medicamentoase:
Potențialitatea sulfametoxazolului și a trimetoprimului de a afecta alte medicamente
Trimetoprim este un inhibitor al CYP2C8, precum și al transportatorului OCT2. Sulfametoxazolul este un inhibitor al CYP2C9. Se recomandă prudență atunci când sulfametoxazol și trimetoprim se administrează concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8 și 2C9 sau OCT2.
La pacienții vârstnici care primesc concomitent anumite diuretice, în principal tiazide, a fost raportată o incidență crescută a trombocitopeniei cu purpură.
S-a raportat că sulfametoxazol și trimetoprim pot prelungi timpul de protrombină la pacienții care primesc anticoagulant warfarină (un substrat al CYP2C9). Această interacțiune trebuie avută în vedere atunci când sulfametoxazol și trimetoprim este administrat la pacienții care urmează deja un tratament anticoagulant, iar timpul de coagulare trebuie reevaluat.
Sulfametoxazol și trimetoprim poate inhiba metabolismul hepatic al fenitoinei (un substrat al CYP2C9). Sulfametoxazol și trimetoprim, administrate la o doză clinică obișnuită, au crescut timpul de înjumătățire a fenitoinei cu 39% și au scăzut rata de eliminare metabolică a fenitoinei cu 27%. Atunci când se administrează concomitent aceste medicamente, trebuie să se fie atenți la un posibil efect excesiv al fenitoinei.
Sulfonamidele pot, de asemenea, să deplaseze metotrexatul de la situsurile de legare la proteinele plasmatice și pot concura cu transportul renal al metotrexatului, crescând astfel concentrațiile de metotrexat liber.
Au fost raportate cazuri de nefrotoxicitate marcată, dar reversibilă, în cazul administrării concomitente de sulfametoxazol și trimetoprim și ciclosporină la beneficiarii de transplant renal.
Creșterea nivelurilor sanguine de digoxină poate apărea în cazul tratamentului concomitent cu sulfametoxazol și trimetoprim, în special la pacienții vârstnici. Trebuie monitorizate nivelurile serice de digoxină.
Creșterea nivelurilor sanguine de sulfametoxazol poate să apară la pacienții care primesc și indometacin.
Raportări ocazionale sugerează că pacienții care primesc pirimetamina ca profilaxie a malariei în doze care depășesc 25 mg pe săptămână pot dezvolta anemie megaloblastică dacă se prescrie sulfametoxazol și trimetoprim.
Eficacitatea antidepresivelor triciclice poate scădea atunci când se administrează concomitent cu sulfametoxazol și trimetoprim.
Sulfametoxazol și trimetoprim potențează efectul hipoglicemiantelor orale care sunt metabolizate de CYP2C8 (de ex, pioglitazonă, repaglinidă și rosiglitazonă) sau CYP2C9 (de exemplu, glipizidă și gliburidă) sau eliminate renal prin OCT2 (de exemplu, metformină). Este posibil să se justifice monitorizarea suplimentară a glicemiei.
În literatura de specialitate, a fost raportat un singur caz de delir toxic după administrarea concomitentă de sulfametoxazol/trimetoprim și amantadină (un substrat OCT2). Au fost raportate, de asemenea, cazuri de interacțiuni cu alte substraturi OCT2, memantină și metformină.
În literatura de specialitate, au fost raportate trei cazuri de hiperkaliemie la pacienți vârstnici după administrarea concomitentă de sulfametoxazol/trimetoprim și un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei. 8,9
Interacțiuni medicament/teste de laborator: Sulfametoxazolul și trimetoprimul, în special componenta trimetoprim, pot interfera cu un test seric de metotrexat, determinat prin tehnica de legare competitivă a proteinelor (CBPA), atunci când se utilizează ca proteină de legare o dihidrofolat reductază bacteriană. Cu toate acestea, nu apare nicio interferență în cazul în care metotrexatul este măsurat prin radioimunodozare (RIA).
Prezența sulfametoxazolului și a trimetoprimului poate, de asemenea, să interfereze cu testul de reacție cu picrat alcalin Jaffé pentru creatinină, rezultând supraestimări de aproximativ 10% în intervalul valorilor normale.
Carcinogeneză, mutagenie, afectarea fertilității:
Carcinogeneză: Sulfametoxazolul nu a fost cancerigen atunci când a fost evaluat într-un studiu tumorigen la șoareci (Tg-rasH2) cu o durată de 26 săptămâni, la doze de până la 400 mg/kg/zi de sulfametoxazol; echivalentul a 2,4 ori expunerea sistemică umană (la o doză zilnică de 800 mg sulfametoxazol b.i.d.).
Mutageneză: Teste in vitro de mutație inversă bacteriană conform protocolului standard nu au fost efectuate cu sulfametoxazol și trimetoprim în asociere. Un test de aberații cromozomiale in vitro în limfocite umane cu sulfametoxazol/trimetoprim a fost negativ. În testele in vitro și in vivo la specii animale, sulfametoxazol/trimetoprim nu a afectat cromozomii. Testele de micronucleare in vivo au fost pozitive în urma administrării orale de sulfametoxazol/trimetoprim. Observațiile asupra leucocitelor obținute de la pacienții tratați cu sulfametoxazol și trimetoprim nu au evidențiat anomalii cromozomiale.
Sulfamethoxazolul singur a fost pozitiv într-un test de mutație inversă bacteriană in vitro și în testele de micronucleare in vitro folosind limfocite umane cultivate.
Trimetoprimul singur a fost negativ în testele bacteriene de mutație inversă in vitro și în testele de aberații cromozomiale in vitro cu celule ovariene sau pulmonare de hamster chinezesc cu sau fără activare S9. În testele Comet, micronucleu și de deteriorare cromozomială in vitro cu limfocite umane cultivate, trimetoprim a fost pozitiv. La șoareci, în urma administrării orale de trimetoprim, nu s-au înregistrat leziuni ale ADN în testele Comet la nivelul ficatului, rinichilor, plămânilor, splinei sau măduvei osoase.
Împiedicarea fertilității: Nu au fost observate efecte adverse asupra fertilității sau asupra performanțelor generale de reproducere la șobolani cărora li s-au administrat doze orale de până la 350 mg/kg/zi de sulfametoxazol plus 70 mg/kg/zi de trimetoprim, doze aproximativ de două ori mai mari decât doza zilnică recomandată la om pe baza suprafeței corporale.
Supraviețuire:
În timp ce nu există studii mari, bine controlate privind utilizarea sulfametoxazolului și a trimetoprimului la femeile gravide, Brumfitt și Pursell, 10 într-un studiu retrospectiv, au raportat rezultatul a 186 de sarcini în timpul cărora mama a primit fie placebo, fie sulfametoxazol și trimetoprim. Incidența anomaliilor congenitale a fost de 4,5% (3 din 66) la cele care au primit placebo și de 3,3% (4 din 120) la cele care au primit sulfametoxazol și trimetoprim. Nu au existat anomalii la cei 10 copii ale căror mame au primit medicamentul în timpul primului trimestru. Într-un studiu separat, Brumfitt și Pursell nu au găsit, de asemenea, anomalii congenitale la 35 de copii ale căror mame primiseră sulfametoxazol și trimetoprim oral în momentul concepției sau la scurt timp după aceea.
Pentru că sulfametoxazolul și trimetoprimul pot interfera cu metabolismul acidului folic, sulfametoxazolul și trimetoprimul trebuie utilizate în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt.
Efecte teratogene: Categoria de sarcină D.
Date la om:
În timp ce nu există studii prospective mari, bine controlate la femeile gravide și la copiii acestora, unele studii epidemiologice retrospective sugerează o asociere între expunerea în primul trimestru la sulfametoxazol/trimetoprim în primul trimestru cu un risc crescut de malformații congenitale, în special defecte ale tubului neural, anomalii cardiovasculare, defecte ale tractului urinar, fisuri orale și picior strâmb. Cu toate acestea, aceste studii au fost limitate de numărul mic de cazuri expuse și de lipsa ajustării pentru comparații statistice multiple și factori de confuzie. Aceste studii sunt, de asemenea, limitate de prejudecățile de reamintire, de selecție și de informare, precum și de generalizabilitatea limitată a constatărilor lor. În cele din urmă, măsurile de rezultat au variat de la un studiu la altul, ceea ce limitează comparațiile între studii. În mod alternativ, alte studii epidemiologice nu au detectat asocieri semnificative din punct de vedere statistic între expunerea la sulfametoxazol/trimetoprim și malformații specifice.
Date despre animale:
La șobolani, dozele orale fie de 533 mg/kg sulfametoxazol, fie de 200 mg/kg trimetoprim au produs efecte teratologice manifestate în principal sub formă de despicături palatine. Aceste doze sunt de aproximativ 5 și 6 ori mai mari decât doza zilnică totală recomandată la om, pe baza suprafeței corporale. În două studii la șobolani, nu s-a observat teratologie atunci când 512 mg/kg de sulfametoxazol au fost utilizate în combinație cu 128 mg/kg de trimetoprim. În unele studii efectuate la iepuri, o creștere generală a pierderilor fetale (concepte moarte și resorbite) a fost asociată cu doze de trimetoprim de 6 ori mai mari decât doza terapeutică umană pe baza suprafeței corporale.
Efecte nonteratogene: A se vedea secțiunea CONTRAINDICAȚII.
Mame care alăptează: Nivelurile de trimetoprim/sulfametoxazol în laptele matern sunt de aproximativ 2% până la 5% din doza zilnică recomandată pentru sugarii cu vârsta de peste 2 luni. Trebuie să se manifeste prudență atunci când sulfametoxazol și trimetoprim este administrat la o femeie care alăptează, în special atunci când alăptează, la sugari icterici, bolnavi, stresați sau prematuri, din cauza riscului potențial de deplasare a bilirubinei și de kernicterus.
Utilizare pediatrică: Sulfametoxazol și trimetoprim este contraindicat la sugari cu vârsta mai mică de 2 luni (vezi secțiunile INDICAȚII și CONTRAINDICAȚII).
Utilizare geriatrică: Studiile clinice cu sulfametoxazol și trimetoprim nu au inclus un număr suficient de subiecți cu vârsta de 65 ani și peste pentru a determina dacă aceștia răspund diferit față de subiecții mai tineri.
Este posibil să existe un risc crescut de reacții adverse severe la pacienții vârstnici, în special atunci când există condiții complicate, de exemplu, afectarea funcției renale și/sau hepatice, posibila deficiență de folat sau utilizarea concomitentă a altor medicamente. Reacțiile cutanate severe, suprimarea generalizată a măduvei osoase (vezi secțiunile ATENȚIONARE și REACȚII ADVERSE), scăderea specifică a trombocitelor (cu sau fără purpură) și hiperkaliemia sunt reacțiile adverse severe cel mai frecvent raportate la pacienții vârstnici. La cei care primesc concomitent anumite diuretice, în principal tiazide, a fost raportată o incidență crescută a trombocitopeniei cu purpură. Pot apărea niveluri sanguine crescute de digoxină în cazul tratamentului concomitent cu sulfametoxazol și trimetoprim, în special la pacienții vârstnici. Trebuie monitorizate nivelurile serice de digoxină. La pacienții vârstnici pot apărea modificări hematologice indicative de deficit de acid folic. Aceste efecte sunt reversibile prin terapia cu acid folic. Trebuie efectuate ajustări adecvate ale dozei la pacienții cu insuficiență renală și durata de utilizare trebuie să fie cât mai scurtă posibil pentru a minimiza riscurile de reacții nedorite (vezi pct. DOZE ȘI ADMINISTRARE). Componenta trimetoprim din sulfametoxazol și trimetoprim poate provoca hiperkaliemie atunci când se administrează la pacienții cu tulburări subiacente ale metabolismului potasiului, cu insuficiență renală sau atunci când se administrează concomitent cu medicamente cunoscute ca inducând hiperkaliemie, cum ar fi inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. Este justificată monitorizarea atentă a potasiului seric la acești pacienți. Se recomandă întreruperea tratamentului cu sulfametoxazol și trimetoprim pentru a contribui la scăderea nivelului seric al potasiului. Sulfametoxazol și trimetoprim comprimate conțin 1,8 mg de sodiu (0,08 mEq) de sodiu per comprimat. Sulfametoxazol și Trimetoprim comprimate cu concentrație dublă conțin 3,6 mg (0,16 mEq) de sodiu pe comprimat.
Parametrii farmacocinetici pentru sulfametoxazol au fost similari pentru subiecții geriatrici și pentru subiecții adulți mai tineri. Concentrația serică maximă medie maximă a trimetoprimului a fost mai mare și clearance-ul renal mediu al trimetoprimului a fost mai mic la subiecții geriatrici comparativ cu subiecții mai tineri (vezi FARMACOLOGIE CLINICĂ: Farmacocinetică geriatrică).