Puncte cheie
Concentrațiile de lactat în sânge reflectă echilibrul dintre producția și eliminarea lactatului.
Glicoliza, gluconeogeneza și conversia piruvatului în și din lactat sunt legate de NAD+ și NADH.
Funcționarea defectuoasă a mecanismelor oxidative poate afecta atât producția cât și eliminarea lactatului.
Concentrațiile de lactat >5 mmol litru-1 cu acidoză metabolică severă prezice o mortalitate ridicată.
Eliminarea deficitară a lactatului, mai degrabă decât producția de lactat de către țesutul hipoxic, este cauza hiperlactaemiei la pacienții septici stabili.
Concentrația plasmatică normală de lactat este de 0,3-1,3 mmol litru-1. Considerată cândva ca o investigație specială, este din ce în ce mai mult măsurată automat odată cu analiza gazelor sanguine. Concentrațiile plasmatice reprezintă un echilibru între producția de lactat și metabolismul lactatului. La om, lactatul există în izoforma levorotativă.
- Producția normală de lactat
- Măsurarea lactatului
- Lactat și acidoză lactică
- NADH și NAD+
- Metabolism normal al lactaților
- Cauzele hiperlactaemiei
- Producție crescută de lactat
- Glicoliză crescută
- Erorile metabolismului
- Diminuarea clearance-ului lactatului hepatic
- Medicamente hipoglicemiante orale
- Soluția Hartmann
- Sepsis
- Boala cronică
- Diminuarea metabolismului extrahepatic
- Excreție renală redusă
- Lactatul și boala critică
- Arestul cardiac și resuscitarea
- Sepsis
- Infarctul intestinal
Producția normală de lactat
Glicoliza în citoplasmă produce metabolitul intermediar piruvatul (Fig. 1). În condiții aerobe, piruvatul este transformat în acetil CoA pentru a intra în ciclul lui Kreb. În condiții anaerobe, piruvatul este transformat de către lactat dehidrogenază (LDH) în acid lactic. În soluții apoase, acidul lactic se disociază aproape complet în lactat și H+ (pKa la 7,4 = 3,9) (figura 2). În consecință, termenii acid lactic și lactat sunt utilizați oarecum interschimbabil. Lactatul este tamponat în plasmă de NaHCO3.
Glicoliza, ciclul lui Kreb și fosforilarea oxidativă.
Glicoliza, ciclul lui Kreb și fosforilarea oxidativă.
Disocierea acidului lactic.
Disocierea acidului lactic.
Sursele tisulare de producere a lactatului includ eritrocitele, hepatocitele perivenoase, miocitele scheletice și pielea. Producția bazală de lactat este de 0,8 mmol kg-1 h-1 (1300 mmol zi-1).
Măsurarea lactatului
Analizoarele spectrofotometrice măsoară lactatul în sângele deproteinizat prin utilizarea LDH pentru a oxida lactatul în prezența nicotinamidului adenin dinucleotid (NAD+) în piruvat. Lumina la 340 nm este utilizată pentru a măsura dihidronicotinamida adenină dinucleotidă (NADH) formată. Aceasta este legată de concentrația de lactat. Măsurătorile de lactat obținute cu ajutorul analizoarelor de gaze din sânge utilizează o celulă amperometrică modificată. Celula conține enzima lactat oxidază, care produce peroxid de hidrogen din lactat. Peroxidul de hidrogen este oxidat la un anod de platină care produce un curent proporțional cu concentrația de lactat. Curentul de la un al doilea electrod care funcționează fără enzimă este sustras din electrodul de măsurare pentru a elimina interferențele.
Celula amperometrică citește cu 13% mai mult decât analizorul spectrofotometric; corecția pentru hematocrit reduce această diferență.1Glicoliza in vitro a globulelor roșii duce la o falsă creștere a lactatului din sângele total. Specimenele care nu sunt analizate imediat ar trebui să fie stabilizate. Acest lucru se poate realiza prin răcire, prin precipitarea proteinelor sau prin adăugarea de inhibitori glicolitici.
Lactat și acidoză lactică
Ionii de hidrogen eliberați din disocierea acidului lactic pot fi utilizați în producerea de ATP prin fosforilare oxidativă. Deteriorarea căilor oxidative în timpul producției de lactat duce la un câștig net de H+ și apare acidoza. (Fosforilarea oxidativă în timpul exercițiilor fizice severe previne acidoza în ciuda producției masive de lactat.)
NADH și NAD+
Glicoliza necesită NAD+ (Fig. 1) produs, în parte, prin transformarea piruvatului în lactat. Aportul de NADH controlează rata de conversie a piruvatului în lactat. Țesuturi precum inima, care trebuie să genereze cantități mari de ATP, necesită conversia piruvatului în acetil CoA. Pentru a menține nivelurile scăzute de NADH, se folosesc navete care ajută la transportul electronilor prin membrana mitocondrială și oxidează NADH înapoi în NAD+. Principalul mecanism este reprezentat de naveta malat-aspartat. Naveta glicerol-fosfat joacă un rol secundar. Acestea sunt cunoscute în mod colectiv sub denumirea de naveta ox-fos (Fig. 3). Dacă rata glicolizei crește până la un punct în care naveta ox-phos este copleșită, concentrațiile de NADH cresc și producția de lactat regenerează NAD+, crescând concentrațiile de lactat.
Transportul ox-fos.
Transportul ox-fos.
Metabolism normal al lactaților
Fătul elimină 70% din lactat. Absorbția implică atât un transportor de monocarboxilați, cât și procesul mai puțin eficient de difuzie (important la concentrația >2 mmol litru-1). în cadrul hepatocitelor periportale, metabolismul implică procesele de gluconeogeneză și, într-o măsură mai mică, oxidarea la CO2 și apă (Fig. 4). Țesuturile bogate în mitocondrii, cum ar fi miocitele scheletice și cardiace și celulele tubulare proximale, elimină restul lactatului prin transformarea acestuia în piruvat. Acest lucru necesită NAD+ furnizat de naveta ox-phos (Fig. 4). Mai puțin de 5% din lactat este excretat renal.
Modele principale de eliminare a lactatului din plasmă.
Modele principale de eliminare a lactatului din plasmă.
Cauzele hiperlactaemiei
Producție crescută de lactat
Hiperlactaemia (>5 mmol litru-1) este împărțită în mod convențional în tipul A, în care hipoxia tisulară determină o producție mai rapidă decât eliminarea, și tipul B, în care hipoxia tisulară manifestă nu joacă un rol.2 Tipul B a fost subdivizat în continuare în funcție de faptul dacă este cauzat de o boală de bază (B1), de medicamente și toxine (B2) sau de erori înnăscute ale metabolismului (B3).3 Această clasificare are tendința de a simplifica excesiv o situație frecvent multifactorială în timpul bolii critice. În plus, ea nu este utilă din punct de vedere funcțional (Tabelul 1).
Cauzele hiperlactaemiei considerate în termeni de producție crescută și clearance scăzut. *Nu există dovezi că hipoxia este stimulentul producției de lactat în timpul exercițiilor fizice viguroase
| . | Exemple . | Tip . | |
|---|---|---|---|
| Producție crescută | |||
| Rata crescută a glicolizei | |||
| Creșterea AMP-echilibru între oferta și cererea de ATP | Hipoxemie, anemie, hipoperfuzie, șoc, intoxicație cu CO | A | |
| Exercițiu sever | A | ||
| Catecolamine | Faceocromocitom | B1 | |
| Salbutamol, perfuzie de epinefrină | B2 | ||
| Intrarea nereglementată a substratului în glicoliză | Fructoză perfuzie | B2 | |
| Acumularea de piruvat | |||
| Piruvat dehidrogenază inactivitate | Deficiență de tiamină | B3 | |
| Anormalitate congenitală a piruvatului dehidrogenazei | B3 | ||
| Inhibarea de către endotoxină | B2 | ||
| Formarea de alanină | Boală critică | B2 | |
| Malignitate | B2 | ||
| Defecte ale proceselor oxidative | Deficiență de piruvat carboxilază | B3 | |
| Toxicitate la cianură | B2 | ||
| Diminuarea clearance-ului | |||
| Metabolism hepatic | |||
| Majorarea metabolismului oxidativ | Diminuarea fluxului sanguin hepatic, defecte enzimatice, toxicitate cu cianuri | A, B3, B1 | |
| Gluconeogeneză afectată | Biguanide, intoxicație cu alcool, diabet | B1, B1, B2 | |
| Metabolism tisular bogat în mitocondrii | Hipoxemie, anemie, hipoperfuzie regională, șoc | A | |
| Defecte enzimatice, toxicitate cu cianuri | B3, B1 | ||
| Excreție renală | Excreția renală reprezintă în mod normal <5% din eliminarea lactatului. Această fracție poate crește în timpul hiperlactaemiei | ||
| . | Exemple . | Tip . | |
|---|---|---|---|
| Producție crescută | |||
| Rata crescută a glicolizei | |||
| Creșterea AMP-echilibru între oferta și cererea de ATP | Hipoxemie, anemie, hipoperfuzie, șoc, intoxicație cu CO | A | |
| Exercițiu sever | A | ||
| Catecolamine | Faceocromocitom | B1 | |
| Salbutamol, perfuzie de epinefrină | B2 | ||
| Intrarea nereglementată a substratului în glicoliză | Fructoză perfuzie | B2 | |
| Acumularea de piruvat | |||
| Piruvat dehidrogenază inactivitate | Deficiență de tiamină | B3 | |
| Anormalitate congenitală a piruvatului dehidrogenazei | B3 | ||
| Inhibarea de către endotoxină | B2 | ||
| Formarea de alanină | Boală critică | B2 | |
| Malignizare | B2 | ||
| Defecte ale proceselor oxidative | Deficiență de piruvat carboxilază | B3 | |
| Toxicitate la cianură | B2 | ||
| Diminuarea clearance-ului | |||
| Metabolism hepatic | |||
| Majorarea metabolismului oxidativ | Diminuarea fluxului sanguin hepatic, defecte enzimatice, toxicitate cu cianuri | A, B3, B1 | |
| Gluconeogeneză afectată | Biguanide, intoxicație cu alcool, diabet | B1, B1, B2 | |
| Metabolism tisular bogat în mitocondrii | Hipoxemie, anemie, hipoperfuzie regională, șoc | A | |
| Defecte enzimatice, toxicitate cu cianuri | B3, B1 | ||
| Excreție renală | Excreția renală reprezintă în mod normal <5% din eliminarea lactatului. Această fracție poate crește în timpul hiperlactaemiei | ||
Cauzele hiperlactaemiei considerate din punct de vedere al creșterii producției și scăderii clearance-ului. *Nu există dovezi că hipoxia este stimulentul producției de lactat în timpul exercițiilor fizice viguroase
| . | Exemple . | Tip . | |
|---|---|---|---|
| Producție crescută | |||
| Rata crescută a glicolizei | |||
| Creșterea AMP-echilibru între oferta și cererea de ATP | Hipoxemie, anemie, hipoperfuzie, șoc, intoxicație cu CO | A | |
| Exercițiu sever | A | ||
| Catecolamine | Faceocromocitom | B1 | |
| Salbutamol, perfuzie de epinefrină | B2 | ||
| Intrarea nereglementată a substratului în glicoliză | Fructoză perfuzie | B2 | |
| Acumularea de piruvat | |||
| Piruvat dehidrogenază inactivitate | Deficiență de tiamină | B3 | |
| Anormalitate congenitală a piruvatului dehidrogenazei | B3 | ||
| Inhibarea de către endotoxină | B2 | ||
| Formarea de alanină | Boală critică | B2 | |
| Malignitate | B2 | ||
| Defecte ale proceselor oxidative | Deficiență de piruvat carboxilază | B3 | |
| Toxicitate la cianură | B2 | ||
| Diminuarea clearance-ului | |||
| Metabolism hepatic | |||
| Majorarea metabolismului oxidativ | Diminuarea fluxului sanguin hepatic, defecte enzimatice, toxicitate cu cianuri | A, B3, B1 | |
| Gluconeogeneză afectată | Biguanide, intoxicație cu alcool, diabet | B1, B1, B2 | |
| Metabolism tisular bogat în mitocondrii | Hipoxemie, anemie, hipoperfuzie regională, șoc | A | |
| Defecte enzimatice, toxicitate cu cianuri | B3, B1 | ||
| Excreție renală | Excreția renală reprezintă în mod normal <5% din eliminarea lactatului. Această fracție poate crește în timpul hiperlactaemiei | ||
| . | Exemple . | Tip . | |
|---|---|---|---|
| Producție crescută | |||
| Rata crescută a glicolizei | |||
| Creșterea AMP-echilibru între oferta și cererea de ATP | Hipoxemie, anemie, hipoperfuzie, șoc, intoxicație cu CO | A | |
| Exercițiu sever | A | ||
| Catecolamine | Faceocromocitom | B1 | |
| Salbutamol, perfuzie de epinefrină | B2 | ||
| Intrarea nereglementată a substratului în glicoliză | Fructoză perfuzie | B2 | |
| Acumularea de piruvat | |||
| Piruvat dehidrogenază inactivitate | Deficiență de tiamină | B3 | |
| Anormalitate congenitală a piruvatului dehidrogenazei | B3 | ||
| Inhibarea de către endotoxină | B2 | ||
| Formarea de alanină | Boală critică | B2 | |
| Malignizare | B2 | ||
| Defecte ale proceselor oxidative | Deficiență de piruvat carboxilază | B3 | |
| Toxicitate la cianură | B2 | ||
| Diminuarea clearance-ului | |||
| Metabolism hepatic | |||
| Majorarea metabolismului oxidativ | Diminuarea fluxului sanguin hepatic, defecte enzimatice, toxicitate cu cianuri | A, B3, B1 | |
| Gluconeogeneză afectată | Biguanide, intoxicație cu alcool, diabet | B1, B1, B2 | |
| Metabolism tisular bogat în mitocondrii | Hipoxemie, anemie, hipoperfuzie regională, șoc | A | |
| Defecte enzimatice, toxicitate cu cianuri | B3, B1 | ||
| Excreție renală | Excreția renală reprezintă în mod normal <5% din eliminarea lactatului. Această fracție poate crește în timpul hiperlactaemiei | ||
Glicoliză crescută
Pentru a susține o creștere a glicolizei, este necesar NAD+ din conversia piruvatului în lactat. Activitatea fosfofructokinazei (PFK) este limitatoare de viteză. Scăderea ATP ca urmare, de exemplu, a hipoxemiei, anemiei, hipoperfuziunii, exercițiilor fizice severe și intoxicației cu monoxid de carbon, toate acestea servesc la stimularea PFK, deoarece AMP crește. În plus, atât secreția endogenă, cât și catecolaminele administrate exogen stimulează, de asemenea, glicoliza.
Cu exerciții fizice severe, miocitele de tip II produc cantități mari de lactat (concentrațiile pot crește până la 25 mmol litru-1 fără sechele pe termen lung; a se vedea mai sus). Acesta asigură o parte din necesarul crescut de energie cardiacă (Fig. 4). După un exercițiu sever și în timpul unei „încălziri” ușoare, fibrele musculare de tip I reprezintă o proporție crescută a metabolismului lactatului.
Glicoliza nereglementată, indusă de regimurile de alimentație parenterală care conțin fructoză, prezintă acum un interes istoric.
Erorile metabolismului
Activitatea piruvatului dehidrogenazei (Fig. 1) este afectată în cazul erorilor înnăscute ale metabolismului, al deficienței de tiamină și de endotoxină.4 Catabolismul proteic, rezultat în urma unei boli critice sau a unei malignități, produce alanină, care este transformată în piruvat. Orice defect al ciclului Kreb sau al lanțului de transport al electronilor va determina acumularea de piruvat.
Diminuarea clearance-ului lactatului hepatic
Hipaticul primește 25% din debitul cardiac. Vena portală hepatică furnizează 75% din fluxul sanguin hepatic și 50-60% din oxigenul acestuia. Modificările fluxului sanguin hepatic și ale aportului de oxigen hepatic, precum și boala hepatică intrinsecă, toate afectează capacitatea ficatului de a metaboliza lactatul.
Numai atunci când fluxul sanguin hepatic este redus la 25% din normal există o reducere a clearance-ului lactatului. În cazul șocului sever, captarea lactatului de către transportorul de monocarboxilați devine saturată, dezvoltarea unei acidoze intracelulare inhibă gluconeogeneza și fluxul sanguin hepatic redus furnizează mai puțin lactat pentru metabolizare. În condiții anaerobe, glicoliza devine modul predominant de producere a energiei hepatice. Ca atare, ficatul devine un organ producător de lactat, mai degrabă decât să utilizeze lactatul pentru gluconeogeneză (Fig. 4).
Medicamente hipoglicemiante orale
Gluconeogeneza furnizează NAD+ necesar pentru transformarea lactatului în piruvat (Fig. 4). Medicamentele hipoglicemiante orale biguanidice inhibă gluconeogeneza hepatică și renală (deși metforminul pare să afecteze metabolismul lactatului numai în prezența unei funcții renale alterate). Metforminul este contraindicat în insuficiența renală și hepatică. Aportul de NAD+ este vulnerabil la solicitările din partea altor sisteme enzimatice, cum ar fi alcool dehidrogenaza. Acest lucru devine semnificativ atunci când este activat de intoxicația cu etanol. Gluconeogeneza este afectată în diabetul de tip I.
Soluția Hartmann
Diferența ionică puternică în soluția Hartmann este de 28 meq litru-1, mai aproape de valoarea normală de 40-42 meq litru-1 decât în soluția salină 0,9%, unde SID este zero. Soluția Hartmann, prin urmare, duce la mai puțină acidoză hipercloremică decât soluția salină 0,9%. Lactatul (29 mmol litru-1) va acționa ca un ion puternic și poate duce în mod tranzitoriu la acidoză până când este metabolizat de ficat.5
Sepsis
Deși supraproducția de lactat de către celulele fagocitare ca răspuns la endotoxină sau la traumatismul tisular explică o parte din creșterea lactatului în stările septice, are loc, de asemenea, o scădere a extracției și utilizării lactatului hepatic.
Boala cronică
Capacitatea redusă a ficatului bolnav cronic de a manipula lactatul devine evidentă atunci când producția periferică este crescută sau când apar alte leziuni hepatice.
Diminuarea metabolismului extrahepatic
Tesuturile bogate în mitocondrii nu vor reuși să metabolizeze lactatul atunci când aportul lor de oxigen lipsește sau dacă există anomalii intrinseci ale căilor oxidative. În astfel de circumstanțe, ca și ficatul, acestea vor deveni țesuturi producătoare de lactat mai degrabă decât consumatoare.
Excreție renală redusă
Regimul rinichilor gestionează lactatul prin excreție, gluconeogeneză și oxidare. Deoarece pragul renal este de 6-10 mmol litru-1, excreția renală este semnificativă numai în cazul hiperlactaemiei.
Lactatul și boala critică
Concentrațiile de lactat în sânge >5mmol litru-1 la pacienții cu acidoză severă pH <7.35 sau deficit bazic mai mare de 6 atrage după sine o mortalitate de 80%.6
Arestul cardiac și resuscitarea
Ipoxia întregului corp care apare în timpul stopului cardiac sau a hipovolemiei severe declanșează metabolismul anaerob. Concentrațiile de lactat reflectă în mod direct hipoxia celulară. În consecință, în timpul stopului cardiac intraspitalicesc și la 1 h după revenirea circulației spontane, concentrațiile de lactat sunt predictive pentru supraviețuire.7
Sepsis
În timpul sindromului de răspuns inflamator sistemic (SIRS) sau al sepsisului precoce, hiperlactaemia poate reflecta hipoxia tisulară. Intensificarea precoce a administrării de oxigen îmbunătățește rezultatul.8 Interpretarea concentrațiilor de lactat la pacienții cu sepsis stabilit este dificilă. Pacienții cu septicemie stabilă au un aport de oxigen ridicat, iar nivelurile de oxigen tisular depășesc, în general, pe cele care declanșează metabolismul anaerob. Eliminarea deficitară a lactatului este de obicei mai semnificativă decât producția crescută. Producția aerobă de lactat la astfel de pacienți poate fi implicată în modularea metabolismului glucidic în condiții de stres.9 Dicloroacetatul sporește activitatea piruvatului dehidrogenazei și scade concentrațiile de lactat în sânge la pacienții septici, dar nu are niciun efect asupra hemodinamicii sau supraviețuirii.10
Infarctul intestinal
Ipoxia intestinală determină metabolismul anaerob. Ficatul primește mai mult lactat din vena portală. Inițial, acesta este oxidat sau transformat în glucoză de hepatocitele periportale. Translocația bacteriană și schimbările profunde de fluide contribuie la colapsul circulator. Livrarea globală de oxigen scade. Eliberarea de catecolamine endogene încearcă să susțină circulația, dar va crește, de asemenea, glicoliza și formarea de lactat. Pe măsură ce se dezvoltă șocul, fluxul sanguin hepatic scade, iar acidoza intracelulară inhibă gluconeogeneza din lactat. Ficatul produce mai degrabă decât elimină lactatul. Bacteriile intestinale metabolizează glucoza și carbohidrații în d-lactat. Acesta este metabolizat doar lent de LDH umană și contribuie la escaladarea acidozei lactice.
,
,
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
.
,
.
,
,
(pag.
–
)
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pag.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.