Frontiers in Oncology

Introducere

Diferiți factori ginecologici și reproductivi din istoricul pacienților au fost asociați cu riscuri și prognosticuri crescute ale cancerului de sân (1, 2). Factorii complecși de reproducere continuă să fie factori determinanți semnificativi ai riscului de cancer mamar: riscurile de cancer mamar par a fi tranzitoriu mai mari în primii ani după naștere, dar sunt ulterior reduse pentru o perioadă prelungită de timp (3, 4). S-a sugerat că riscul inițial de creștere a riscului se poate datora stimulilor hormonali care conduc la activare proinflamatorie și la modificări ale micro-mediilor tumorale (5, 6).

Constatările anterioare au sugerat, de asemenea, că efectele legate de sarcină asupra incidenței și prognosticului cancerului mamar pot varia în funcție de subtipurile de cancer mamar (7-9). Cele cinci subtipuri intrinseci de cancer de sân, care sunt clasificate în funcție de surogatele lor imunohistochimice (IHC) utilizând Ghidul de practică clinică pentru cancerul de sân precoce din 2015 al Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO), diferă atât în ceea ce privește constituția moleculară, cât și prognosticul pacienților (10-12). Deși dovezile privind rolul prognostic al antecedentelor reproductive ale pacientelor sunt încă în curs de apariție, a devenit clar că factorii de risc legați de reproducere diferă în funcție de subtipurile de cancer mamar (13-15). În special, studiile bazate pe registre și pe populație au sugerat că paritatea ridicată este un factor de prognostic negativ în cazul subtipurilor luminale și al cancerului mamar triplu negativ (TNBC); cu toate acestea, definiția subtipului de cancer mamar a variat și au existat puține studii prospective (7, 9, 13, 15, 16).

În plus, deși supraviețuirea și mortalitatea prin cancer de sân au fost bine studiate (17, 18), au existat puține studii prospective care să raporteze supraviețuirea pe termen lung specifică cancerului de sân (BCSS) pentru fiecare subtip molecular de cancer de sân folosind date din lumea reală. Prin urmare, scopul prezentului studiu a fost de a evalua rezultatele pe termen lung specifice subtipului și importanța anamnezei reproductive ca potențiali factori de prognostic la pacientele diagnosticate cu cancer de sân precoce.

Materiale și metode

Datele prospective ale pacientelor au fost colectate la Spitalul Universitar Oulu în perioada 2003-2013. Toate participantele (N = 594) au fost diagnosticate cu cancer de sân invaziv precoce și au primit tratament la Spitalul Universitar Oulu (Tabelul 1). Au fost excluse pacientele cu diagnostice anterioare de cancer de sân sau cu metastaze la distanță în momentul diagnosticului.

Evaluările acestor factori de prognostic au fost determinate la momentul diagnosticului inițial în laboratorul de patologie acreditat al Spitalului Universitar Oulu, ca parte a diagnosticului de rutină. Pe această bază, tumorile au fost clasificate în cinci subtipuri intrinseci, în conformitate cu ESMO Early Breast Cancer Clinical Practice Guidelines (12). Carcinoamele de tip Luminal A au exprimat atât receptorii de estrogen (ER), cât și receptorii de progesteron (PR), dar HER2 nu a fost supraexprimat, iar Ki-67 a fost exprimat în <15% din celulele lor. Carcinoamele de tip Luminal B (HER2 negativ) au fost, de asemenea, ER pozitive și HER2 negative, dar fie au prezentat expresia Ki-67 în >15% din celulele lor, fie au fost PR negative. Carcinoamele de tip Luminal B-like (HER2 pozitiv) exprimau încă ER, dar au supraexprimat și HER2. TNBC-urile au fost definite ca tumori fără expresia ER, PR și HER2. Cazurile HER2 pozitive (non-luminale) au supraexprimat HER2, dar nu au exprimat nici ER, nici PR. Tabelul 2 detaliază subtipurile prezente în cohorta studiului nostru.

Histopatologia a fost evaluată în conformitate cu clasificările actuale ale OMS, iar stadiul tumoral a fost evaluat în conformitate cu clasificările TNM (19). Expresiile ER, PR și Ki-67 au fost evaluate utilizând metodele IHC descrise anterior (20). Expresia HER2 a fost apoi evaluată prin IHC și hibridizare cromogenică in situ (CISH) pentru a confirma orice rezultat pozitiv. Orice probă cu un rezultat pozitiv de șase sau mai multe copii ale genei conform CISH a fost considerată HER2 pozitivă (21).

Analize statistice

Analizele statistice au fost efectuate cu ajutorul software-ului SPSS Statistics versiunea 25.0 pentru Mac (IBM Corporation, Armonk, NY, SUA). Supraviețuirea a fost analizată cu ajutorul curbelor Kaplan-Meier și al testului log-rank. BCSS a fost calculat de la data îndepărtării chirurgicale a tumorii până la momentul decesului legat de cancerul mamar. Factorii prognostici au fost reformatați ca variabile cu două clase pentru analize. Efectul parității asupra supraviețuirii a fost evaluat folosind cinci nașteri ca punct de separare. Analizele multivariate au fost efectuate cu ajutorul analizelor de regresie multivariate Cox (covariatele au fost dimensiunea tumorii și statusul ganglionar); dimensiunile tumorale au fost evaluate ca fiind T1 sau T2-4, iar statusul ganglionar a fost clasificat ca fiind N0 sau N1-3. Pentru a compara grupurile s-a folosit o tabulație încrucișată, iar pentru a determina semnificația s-a folosit testul Chi-pătrat Pearson cu două fețe sau testul exact Fisher, după caz. Variabilele continue au fost evaluate cu ajutorul testului U Mann Whitney sau al testului de corelație Pearson. Valorile P < 0,05 au fost considerate semnificative.

Rezultate

Caracteristici clinice

Timp mediu de urmărire a fost de 102 luni (interval 2-186). În timpul urmăririi, 34 de pacienți (5,7%) au fost diagnosticați cu recidivă locală și 60 de pacienți (10,1%) au fost diagnosticați cu metastaze la distanță. Cea mai frecventă localizare unică a metastazelor a fost în oase (17 pacienți, 2,9%), dar metastazele cu localizare multiplă au fost cele mai frecvente (24 de pacienți, 4,0%). 88 (14,8%) dintre paciente au avut fenotipul ER- și PR- în tumori, 58 (9,8%) au avut fenotipul ER+ și PR-, 4 (0,7%) ER- și PR + și, respectiv, 444 (74,7%) fenotipul ER- și PR+. În total, 347 (58,4%) dintre paciente au primit chimioterapie adjuvantă (tabelul 3). Frecvența chimioterapiei adjuvante a fost cea mai mică în cadrul pacientelor cu subtip luminal A (97 de paciente, 35,8%). 130 (67,7%) dintre pacientele de tip luminal B-like (HER2 negativ) au primit chimioterapie adjuvantă, iar frecvența a fost și mai mare în cazul pacientelor cu subtip de supraexpresie HER2 (27 de paciente, 100%), subtip luminal B-like (HER2 pozitiv) (30 de paciente, 90,9%) și subtip triplu-negativ (57 de paciente, 90,5%). Distribuția subtipurilor (tabelul 2) a variat în funcție de grupele de vârstă. La pacientele cu vârsta ≤ 40 de ani, cel mai frecvent subtip a fost TNBC, în timp ce la ambele grupe de vârstă mai înaintate (41-74 și ≥ 75 de ani), cel mai frecvent subtip a fost subtipul de tip luminal A-like (tabelul 4). Paritatea a fost înregistrată la momentul inițial al diagnosticării precoce a cancerului mamar. Deși numărul median a fost de 2 (interval 0-12), 41 de paciente au avut ≥ 5 nașteri. Cel mai mare procent de femei nulipare (18,5%) a fost observat în rândul pacientelor cu cancer mamar HER2 pozitiv (non-luminal). Aceste rezultate sunt prezentate în detaliu în Tabelul 1.

Supraviețuire și paritate

Având ≥5 nașteri a fost cut-off-ul optim ca predictor al BCSS. În general, faptul de a avea ≥5 nașteri a fost asociat cu un BCSS slab (P = 0,0020) în analizele univariate; cu toate acestea, acest rezultat nu a fost confirmat în analizele multivariate (figura 1). Atunci când subtipurile au fost evaluate separat, paritatea ridicată a fost corelată în mod semnificativ cu un BCSS slab doar în cazul cancerelor de tip luminal B (HER2 negativ) (log-rank P = 0,00074). Acest lucru a fost determinat cu ajutorul unei analize multivariate (HR = 2,63; 95% CI = 1,04-6,62; P = 0,040) care a inclus dimensiunea tumorii (T1 vs. T2-4; HR = 2,98; 95% CI = 1,27-6,99; P = 0,012) și statutul ganglionar (N0 vs. N1-3; HR = 5,21; 95% CI = 1,70-16,0; P = 0,0039) (Tabelul 5). Atunci când vârsta la debutul cancerului mamar (o variabilă continuă) a fost inclusă în modelul de regresie Cox împreună cu paritatea, faptul de a avea ≥5 nașteri a fost în continuare un factor prognostic independent cu HR de 3,45 (95% CI 1,62-7,38; P = 0,001), în timp ce vârsta nu a fost semnificativă cu HR de 0,98 (95% CI 0,96-1,01; P = 0,22). Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește BCSS atunci când au fost comparate femeile parous și nulipare (P = 0,991).

Asocieri între nașteri și caracteristici clinico-patologice

Paritatea ridicată (≥5 nașteri) înainte de un diagnostic inițial de cancer de sân a fost asociată cu prezența metastazelor ganglionare limfatice într-o analiză a întregii cohorte (P = 0,0020), dar nu și atunci când subtipurile au fost evaluate separat. În general, 24,4% dintre pacientele cu ≥ 5 nașteri au avut o recidivă la distanță în timpul perioadei de urmărire, în comparație cu 9,91% în grupul cu ≤ 4 nașteri (P = 0,0090). Numărul de nașteri nu s-a asociat cu clasa T, gradul, expresia Ki-67, subtipul, expresia HER2, ER sau PR sau prezența unui cancer mamar bilateral sau multifocal. Numărul absolut de nașteri s-a corelat cu vârsta de debut a cancerului mamar (P = 0,000078; coeficient de corelație 0,170).

Supraviețuire și subtipuri

În general, BCSS estimat la 5 și 10 ani a fost de 95,8 și, respectiv, 91,4% (tabelul 6). Cele mai lungi BCSS estimate la 5 și 10 ani au fost observate în cancerele de tip luminal A (99,6 și, respectiv, 97,9%), în timp ce cea mai proastă BCSS la 5 ani a fost observată în subgrupul TNBC (85,6%), iar cea mai proastă BCSS la 10 ani a fost observată în subgrupul de tip luminal B (HER2 pozitiv) (80,6%). Atunci când au fost comparate BCSS ale subtipurilor, subtipul luminal A-like a avut un rezultat mai favorabil decât orice alt subgrup (P < 0,005 pentru toate). Nu am observat alte diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește BCSS între subgrupuri.

Discuție

Am colectat și analizat date prospective de la 594 de paciente cu cancer mamar invaziv precoce. Folosind surogate IHC, tumorile au fost împărțite în cinci grupe de subtipuri moleculare în conformitate cu Ghidul de practică clinică pentru cancerul mamar precoce ESMO. În special, am observat că paritatea ridicată (≥5 livrări) a prezis un BCSS slab, dar numai în tumorile de subtip luminal B-like (HER2 negativ).

Studii anterioare au sugerat că paritatea este corelată cu prognosticul favorabil sau nefavorabil al cancerului de sân (2, 15, 16). În special, paritatea ridicată a fost asociată cu rezultate nefavorabile în cazul TNBC și al tumorilor de subtip luminal (7, 9, 13). Discrepanțele dintre studii se pot datora materialului eterogen al pacientelor, definițiilor diferite ale subtipurilor sau dependenței de studii retrospective bazate pe registre. Au lipsit cercetările prospective privind paritatea ca factor de prognostic independent folosind definiții moderne ale subtipurilor intrinseci. Din cunoștințele noastre, cercetarea de față este primul studiu realizat într-o singură instituție care utilizează date prospective din lumea reală a pacientelor pentru a evalua paritatea ca factor de prognostic BCSS.

Am utilizat liniile directoare ESMO 2015 recunoscute pe scară largă pentru subtiparea cazurilor noastre de cancer de sân. Astfel, au fost utilizate cinci subtipuri, pe baza expresiei ER, PR, Ki-67 și HER2: luminal A-like, luminal B-like (HER2 negativ), luminal B-like (HER2 pozitiv), TNBC și HER2 pozitiv (non-luminal).

A fost raportat anterior că paritatea este asociată diferențiat cu subtipurile de cancer de sân – în special, că femeile parous au mai multe șanse de a avea TNBC decât cancerele de sân luminal A (22). Cu toate acestea, am constatat că paritatea ridicată a fost un prognostic de rezultate slabe, atunci când dimensiunea tumorii și starea ganglionară au fost controlate, dar numai în cazul cancerelor de subtip luminal B-like (HER2 negativ). Acest lucru sugerează că paritatea poate avea efecte biologice care se extind până la diagnosticarea mai târzie a cancerului de sân și a metastazelor acestuia, în special în cazul cancerelor mamare estrogeno-dependente și cu proliferare rapidă. Pe de altă parte, se pare că a avea patru sau mai puține nașteri nu este suficient pentru a induce astfel de modificări. Deși este întotdeauna dificil să se evalueze cauzalitatea într-un cadru de cohortă, această legătură observată între o paritate mai mare și un BCSS mai rău îndeplinește majoritatea criteriilor clasice de cauzalitate ale lui Bradford Hill (23).

Subtipurile de cancer de sân de tip B luminal sunt asociate cu o agresivitate tumorală mai mare și cu un prognostic semnificativ mai rău decât subtipurile de tip A luminal (24-26). În ciuda expresiei pozitive a ER, tumorile de tip luminal B-like pot utiliza căi alternative de creștere, deoarece nu prezintă o expresie echivalentă a genelor reglate de estrogeni (24). S-a sugerat că expresia ER joacă un rol esențial în modificările legate de paritate, deoarece mediul hormonal al sarcinii modifică micro-mediul mamar, stimulând astfel potențial creșterea (27). S-a speculat, de asemenea, că sarcina poate afecta semnificativ progresia tumorilor ER pozitive (28). Este plauzibil ca că căile alternative cunoscute pentru creștere, cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermică și căile PI3K/AKT/mTOR, să fie responsabile pentru asocierea dintre prognosticul nefavorabil și paritatea ridicată în cancerele mamare de subtip luminal B-like (HER2 negativ) (26).

Ipoteza involuției glandei mamare postpartum sugerează că apar modificări ale matricei extracelulare datorită activării remodelării colagenului și dispoziției colagenului fibrilar (5, 29). Astfel, micro-mediul mamar post-gestație poate deveni promotor al cancerului prin inducerea metastazelor prin intermediul colagenului, al COX2 și al căilor de vindecare a rănilor (5, 6). În plus, este posibil ca aceste modificări care favorizează metastazele la nivelul sânului să fie prezente doar pentru o anumită perioadă de timp, deoarece doar diagnosticarea cancerului mamar în decurs de 10 ani de la ultima naștere s-a dovedit a fi un factor prognostic independent pentru metastazele la distanță (30). Mai mult, modificările specifice subtipului în matricea extracelulară pot fi legate de relația dintre paritatea ridicată și prognosticul tumorilor de tip luminal B (HER2 negativ). De exemplu, Bergamaschi și colab. (31) au studiat profilurile genice ale matricei extracelulare în cancerul de sân și au reușit să împartă pacientele în diferite grupuri de prognostic pe baza expresiilor genice ale tumorilor lor. În plus, subtipurile de cancer de sân definite histologic nu au fost prezente în mod egal în grupurile de expresie a genelor, ceea ce ar putea sugera că matricea extracelulară diferă între subtipuri. Cu toate acestea, subtipurile histologice utilizate de Bergamaschi et al. au fost diferite de cele utilizate în studiul de față și, prin urmare, nu sunt direct comparabile.

În general, am observat rezultate excelente pe termen lung în cohorta noastră prospectivă, cu un BCSS la 10 ani de 91,4 %. Cel mai bun BCSS a fost în rândul pacientelor cu tumori de subtip luminal A-like, în rândul cărora doar 2,1% au murit din cauza cancerului de sân în estimarea noastră Kaplan-Meier la 10 ani. Acest lucru este în concordanță cu rezultatele unui studiu bazat pe populație care utilizează diviziuni de subtipuri moleculare, care a constatat că subtipurile de tip luminal A-like au fost asociate cu cea mai mică mortalitate pe 10 ani din toate cauzele dintre toate subtipurile tumorale, în timp ce subtipul îmbogățit cu HER2 a avut cea mai mare mortalitate (18). În mod similar, Hennigs și colab. (17) au raportat recent un studiu prospectiv de amploare, realizat într-un singur centru, care a evaluat rezultatele la 5 ani ale pacientelor cu cancer de sân nemetastatic; aceștia au constatat că pacientele cu tumori de subtip luminal A-like (surogat IHC) au avut cel mai bun prognostic în ceea ce privește supraviețuirea globală (OS), supraviețuirea fără boală, supraviețuirea fără boală la distanță și OS relativă. În plus, deși au evaluat pacienții pe parcursul unei perioade de urmărire considerabil mai scurte decât am făcut-o noi, au raportat o SG relativă la 5 ani (BCSS nu a fost raportată) în întreaga cohortă de 94,7%; acest lucru este similar cu constatarea noastră actuală, conform căreia BCSS la 5 ani a fost de 95,8%. De asemenea, un alt studiu retrospectiv realizat de Deniz et al. (32) a constatat că cancerele de subtip luminal de tip A au avut cele mai favorabile rezultate; ei au observat că BCSS la 5 ani a fost de 96,5 %, în comparație cu constatarea noastră actuală de 99,6 %. În plus, atât Hennigs et al. cât și Deniz et al. au constatat că subtipul TNBC a avut cel mai puțin favorabil prognostic la 5 ani (OS 78,5% și, respectiv, BCSS 87,6%) (17, 32). Acest lucru este în concordanță cu constatarea noastră conform căreia subtipurile TNBC au avut cel mai prost prognostic la 5 ani, cu un BCSS de 85,6%. Cu toate acestea, este interesant faptul că am constatat că tumorile de subtip luminal B-like (HER2 pozitiv) au avut cel mai prost BCSS la 10 ani, cu 80,6%, în timp ce tumorile de subtip TNBC au avut un BCSS la 10 ani de 83,9%. Cu toate acestea, în toate aceste studii, precum și în cercetarea de față, tumorile de subtip luminal de tip A-like au fost cele mai frecvent diagnosticate (17, 18, 32).

Studiul de față are unele limitări. În primul rând, am definit subtipurile moleculare folosind surogate de subtip molecular IHC în loc de profilarea expresiei genice, ceea ce ar putea duce la unele inexactități în date, deoarece IHC se bazează pe o evaluare mai subiectivă decât profilarea expresiei genice. Cu toate acestea, toate procedurile noastre IHC au fost validate, reducând astfel această preocupare. În al doilea rând, o altă limitare este faptul că nu am fost în măsură să colectăm informații cu privire la unii factori de reproducere potențial confuzori, cum ar fi vârsta la prima naștere, istoricul alăptării, timpul dintre ultima naștere și debutul cancerului de sân, precum și utilizarea contraceptivelor orale și a terapiei de substituție hormonală (15, 33-35). În al treilea rând, numărul de paciente și, în special, numărul de decese legate de cancerul mamar la pacientele cu cancer de tip luminal B (HER2 negativ) a fost destul de scăzut, 25. Prin urmare, aceste rezultate trebuie evaluate cu prudență și trebuie să fie confirmate într-un material mai mare. Cu toate acestea, studiul nostru are o serie de puncte forte, inclusiv definiția modernă a subtipurilor de cancer de sân în conformitate cu ESMO Early Breast Cancer Clinical Practice Guidelines, evaluarea BCSS specifică subtipului, durata mediană de urmărire de 8,5 ani și utilizarea modalităților de tratament contemporane și a diagnosticului modern într-un spital universitar. În plus, toate datele pacienților noștri au fost colectate și stocate în mod fiabil.

În concluzie, ≥5 nașteri înainte de diagnosticul de cancer mamar au prezis un BCSS slab, dar, în mod interesant, numai în cazul tumorilor de subtip luminal B-like (HER2 negativ). Deși am observat rezultate globale excelente pe termen lung specifice cancerului de sân, a existat o diferență absolută de 17,3% între BCSS la 10 ani a subtipului cu cel mai bun prognostic (luminal A-like) și subtipul cu cel mai prost prognostic (luminal B-like HER2 pozitiv). Aceste rezultate BCSS la 10 ani specifice subtipului oferă date suplimentare esențiale despre rezultatele pe termen lung cu ajutorul modalităților moderne de tratament. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili asocierile prognostice dintre paritate și subtipurile moleculare individuale ale cancerului de sân.

Declarație privind disponibilitatea datelor

Seturile de date generate pentru acest studiu sunt disponibile la cererea autorului corespondent.

Declarație privind etica

Studiul a fost aprobat de Comitetul Local de Etică al Districtului Spitalului Ostrobothnia (114/2011) și de Autoritatea Națională de Supraveghere pentru Asistență Socială și Sănătate (D9580/05.01.01.00.06/2010). Toate studiile au fost efectuate în conformitate cu principiile Declarației de la Helsinki și cu ghidurile de bună practică clinică. Pacienții și-au dat consimțământul informat în scris pentru a participa la studiu. Datele care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespondent la o cerere rezonabilă.

Contribuții ale autorilor

AJ, NR și PK au colectat și analizat materialul de studiu. Toți autorii au participat la scrierea articolului și au contribuit în mod semnificativ la lucrare, au citit manuscrisul, au atestat validitatea și legitimitatea datelor și interpretarea acestora și au fost de acord cu trimiterea acestuia la Frontier in Oncology.

Finanțare

Acest studiu a fost susținut de Fundația pentru Cancer din Finlanda, Societatea pentru Cancer din Finlanda de Nord, Asociația Pink Ribbon, Fundația pentru burse a Universității din Oulu și Fundația Medicală Finlandeză.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoștințe

Câteva părți ale studiului actual au fost prezentate în cadrul congresului ESMO 2019 sub formă de rezumat.

.