Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) for HPV Vaccine for Males

Versiune ușor de imprimat a acestei pagini Cdc-pdf

Metode pentru GRADE: Vaccinul HPV pentru Bărbați

Dovezile privind beneficiile, daunele, valorile și preferințele, precum și raportul cost-eficacitate au fost analizate în conformitate cu metodele GRADE (Ahmed F, et al). Întrebarea politică primară a fost „Ar trebui să se recomande utilizarea de rutină a HPV4 la băieții de 11-12 ani”. Beneficiile luate în considerare au inclus prevenirea verucilor genitale, a neoplaziei intraepiteliale anale (AIN) și a cancerului anal. Riscurile luate în considerare au inclus evenimente adverse grave (SAE), tromboembolism venos (TEV), sincopă și anafilaxie. Datele privind eficacitatea au provenit dintr-un studiu clinic randomizat al HPV4 la bărbați; datele privind efectele adverse au provenit din studii clinice randomizate ale HPV4 la bărbați și femei, precum și din studii post-licență ale HPV4 la femei. Tipul dovezilor pentru fiecare studiu a inclus o analiză a designului studiului, a riscului de părtinire, a inconsistenței, a indirectității, a impreciziei și alte considerații.

Recomandare Categoria A: Recomandare care se aplică tuturor persoanelor dintr-o grupă de vârstă sau bazată pe risc. Categoria de recomandare B: Recomandare pentru luarea deciziilor clinice individuale. Tip de dovezi 1: Studii controlate randomizate sau dovezi copleșitoare din studii observaționale. Tip de dovezi 2: Studii controlate randomizate cu limitări importante sau dovezi excepțional de puternice din studii observaționale. Tip de dovezi 3: Studii observaționale. Dovezi de tip 4: Experiență și observații clinice, studii observaționale sau studii controlate randomizate cu limitări notabile. Sursa: Ahmed F, Temte JL, Campos-Outcalt D, Schünemann HJ; pentru Grupul de lucru pentru recomandări bazate pe dovezi (EBRWG) al ACIP. Metode de elaborare a recomandărilor bazate pe dovezi de către Comitetul consultativ privind practicile de imunizare (ACIP) al Centrelor pentru controlul și prevenirea bolilor (CDC) din SUA. Vaccine 29(49):9171-6, 2011.

Tabele pentru GRADE: Vaccinul HPV pentru bărbați

Tabelul 1. Vaccinul HPV cvadrivalent pentru bărbați: Beneficii*

Vaccinul HPV cvadrivalent pentru bărbați: Beneficii

Să ieșim de sub incidența HPV 6-, 11-, 16-, 18- legate	Nr. subiecți (# studii)	Incidență la martori	Incidență la cei vaccinați	Eficacitatea vaccinului (95% CI)	Diferența de risc la 1000 (95% CI)	Numărul necesar pentru vaccinare
Populație: Bărbația
Veruci genitale	2798 (1 RCT)	1,99%	0.22%	89,3% (65,3, 97,9)	-18 (-13, -20)	56
Populație: MSMb
Veruci genitalec	402 (1 RCT)	4,33%	0,51%	88,1 (13.9, 99.7)	-38 (-6, -43)	26
AIN 1/2/3	402 (1 RCT)	11.5%	2.6%	77.5% (39.6, 93.3)	-89 (-46, -107)	11
AIN 2/3	402 (1 RCT)	6,3%	1,5%	74,9% (8,8, 95.5)	-48 (-6, -59)	21

AIN=neoplazie intraepitelială anală; MSM=bărbați care fac sex cu bărbați; CI=interval de încredere; RCT=încerc controlat randomizat

Tabel 1 Note de subsol
aFollow-up 2,3 ani
bFollow-up 2.6 ani
cComunicare personală, Carlos Sattler MD, august 2011
dFrecvent raportat ca număr necesar pentru a trata sau NNT
*Printre cei care au primit toate cele 3 doze de vaccin și au fost seronegativi în ziua 1 și ADN-negativi din ziua 1 până în luna 7 pentru tipul respectiv de HPV (per populație de protocol)

Referință: din Prospectul. Eficacitatea vaccinului, diferența de risc și numărul necesar pentru vaccinare calculate cu ajutorul software-ului GRADEpro

Top of Page

Tabelul 2. Vaccin HPV cvadrivalent pentru bărbați: Tipul de dovezi ale beneficiilor

.

.

.

Vaccinul HPV cvadrivalent pentru bărbați: Evidence Type of Benefits

Outcome	Design (# studii)	Risc de părtinire	Inconsistență	Inconsistență	Indirectness	Imprecizie	Alte considerații	Tip de dovezi
Populație: Bărbați
Veruci genitale	RCT (1)	Nu este grav	Nu este grav	Nu este grav	Nu este grav	Nu este grav	Nu este grav	1
Populația: MSM
Vârcovi genitale	RCT (1)	Nu este grav	Nu este grav	Nu grav	Nu grav	Nu	1
AIN 1/2/3	RCT (1)	Nu este grav	Nu este grav	Nu este gravb	Nu este grav	Nu este grav	1
AIN2/3	RCT (1)	Nici grav	Nici grav	Nici grav	Da,b	Nici grav	Nici unul	2

MSM=bărbați care fac sex cu bărbați; AIN=neoplazie intraepitelială anală; CI=interval de încredere; AIN=neoplazie intraepitelială anală; RCT= studiu controlat randomizat

Tabel 2 Note de subsol
a AIN2/3 considerată leziune precanceroasă anală (surogat pentru cancerul anal) retrogradat cu un nivel pentru caracterul indirect
b Dovezi în MSM disponibile din studiul clinic, niciun motiv pentru a suspecta că eficacitatea vaccinului pentru băieții cu vârste de 11-12 ani ar fi diferită de cea observată în MSM, nu a fost retrogradat pentru caracterul indirect

Referință: Prospectul Gardasil (vaccin cvadrivalent împotriva papilomavirusului uman HPV tipurile 6, 11, 16 și 18)

Sfârșitul paginii

Tabel 3. Vaccin HPV cvadrivalent pentru bărbați: Summary Harms from Prelicensure RCTs in Males and Females

.

Vaccinul HPV cvadrivalent pentru bărbați: Summary Harms from Prelicensure RCTs in Males and Females

Outcome	Nu. subiecți (# studii)	Incidență la cei vaccinați %	Incidență la martori %	Rezumatul riscului ratio (95% CI)
Bărbați
SAE	4723 (2 RCTs)	0.4%	0.5%	0.88 (0.38, 2.06)
Sincopa	4723 (2 RCT)	0,04%	0,1%	0,50 (0,05, 5.52)
VTEV	4723 (2 RCT)	0	0	0	NE
Anafilaxie	4722 (2 RCTs)	0	0	NE
Femeieb
SAE	18,893 (4 RCT)	1.1%	1,1%	0,97 (0,74, 1,27)
Sincopa	18.893 (4 RCT)	0,2%	0.2%	0,84 (0,45, 1,55)
VTE	18,893 (4 RCT)	0,03%	0,02%	1,33 (0.30, 5,96)
Anafilaxie	18,893 (4 RCTs)	0	0,01	0,33 (0,01, 8.20)

NE=non estimabil; TEV=tromboembolism venos; RCT=eșantion controlat randomizat; IC=interval de încredere; SAE=evenimente adverse grave: Definiția FDA, inclusiv deces, spitalizare, eveniment care pune în pericol viața, invaliditate, anomalie congenitală sau defect congenital, care necesită intervenție, sau alt eveniment gravExtern; TEV = tromboză venoasă profundă, embolie, tromboflebită, tromboză sau tromboflebită superficială

Tabel 3 Note de subsol
aDin protocoalele Merck 018 (urmărire 2.5 ani), 020 (urmărire 3 ani)
bDin protocoalele Merck 007 (urmărire 3 ani), 013 (urmărire 3,7 ani), 015 (urmărire 3,7 ani), 018 (urmărire 2,5 ani)

Raportul de risc sumar calculat cu ajutorul software-ului RevMan, efecte fixe

Top of Page

Tabel 4. Vaccinul cvadrivalent HPV pentru bărbați: Harms from Postlicensure Vaccine Safety Datalink Vaccine Safety Datalink Observational Study in Females

Quadrivalent HPV Vaccine for Males: Harms from Postlicensure Vaccine Safety Datalink Observational Study in Females

Outcome, grupa de vârstă (ani)	Nr. de doze administrate		Incidență în grupul vaccinat (la 10.000 vaccinări)a	Incidență în grupul de comparație (la 10,000 vaccinări)	Risc relativ (95% CI)c
Sincopeb
9-18	351,630	17.35	21.72	0.86 (0.72, 1.02)
19-26	150,544	11.29	19.31	0.54 (0,42, 0,75)
VTEb
9-18	292,302	0,274	0,137	1.98d (0.86, 3.94)
19-26	176,194	0.624	0.851	0.73 (0.37, 1.31)
Anafilaxie
9-26	600,558	0,017	0.015	N/A

VTE= tromboembolism venos; CI=interval de încredere; N/A=nu este disponibil

Tabel 4 Note de subsol
a Pentru sincopă,ratele observate prezentate și fereastra de risc a fost ziua 0. Pentru TEV, ratele au fost ajustate în funcție de sediu și vârstă. Fereastra de risc a inclus zilele 1-42
b Grupul de comparație pentru sincopă a fost grupul vaccinat concomitent; pentru TEV a fost grupul de comparație istoric
c Riscul relativ ajustat în funcție de sediu și vârstă; intervale de încredere simulate în momentul în care a fost atinsă limita superioară
d Cazurile confirmate de TEV în rândul copiilor cu vârste cuprinse între 9-17 ani prezentau toate factori de risc pentru TEV (fumat, obezitate, utilizarea pilulei contraceptive orale, tulburări de hipercoagulare)
e Grupul de comparație din Bolkhe et al. Riscul de anafilaxie după vaccinarea copiilor și adolescenților. Pediatrics 2003.

Referință: din Gee J, et al. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: findings from the Vaccine Safety Datalink.External Vaccine. 2011

Top of Page

Tabelul 5. Quadrivalent HPV Vaccine for Males: Harms from Postlicensure Manufacturer Observational Study in Females

Quadrivalent HPV Vaccine for Males: Harms from Postlicensure Manufacturer Observational Study in Females

Outcome	No. de persoane	Incidență în grupul vaccinat (la 1.000 de persoane/an)	Incidență în grupul de comparație (la 1,000 ani-persoană)	Risc relativ (IC 95%)a
Sincope	189,629	24.21	4.04		6,00 (3,91,9,21)b
VTE	189,629	6,32	4.97		1,27 (0,57,2,86)
Reacție alergică sau șoc anafilactic	189,629	0.16	0,21	0,75 (0,32,1,78)c

VTE=Tromboembolism venos; CI=interval de încredere
VTE include următoarele coduri ICD-9: 452 Tromboză venoasă portală, 453.0 Sindromul Budd-Chiari, 453.1 Tromboflebită migrans, 453.2 Embolie & tromboză a venei cave inferioare, 453.3 Embolie & tromboză a venei renale, 453.4-453.9 Embolie venoasă acută și cronică & tromboză a vaselor sau venelor profunde sau superficiale în diverse locuri sau loc nespecificat, V12.51 Antecedente personale de tromboză venoasă & embolie.

Succesul este definit ca prezența unui cod de diagnostic în camera de urgență sau în mediul spitalicesc în perioada de risc de vaccinare (ziua vaccinării pentru sincopă & reacție alergică/șoc anafilactic, & 1-60 de zile după vaccinare pentru TEV) sau în autocompararea post-vaccinare (de ex, perioada de „control”). Aceste coduri ar putea reprezenta un eveniment nou, o afecțiune preexistentă, un istoric anterior al afecțiunii, un diagnostic de „excludere”, o codificare greșită sau un diagnostic greșit. De asemenea, un cod de diagnostic nu presupune că diagnosticul este confirmat. Nu s-a efectuat nicio validare a acestor coduri prin examinarea dosarelor medicale.

Tabelul 5 Note de subsol
aRiscul relativ este aproximat prin odds ratio, obținut prin regresie logistică condiționată;
bPentru sincopă, ridicarea riscului relativ cu IC al limitei inferioare mai mare de 1 sugerează că este mai probabil ca codurile de diagnostic de sincopă să apară în ziua vaccinării decât în perioada de autocomparare;
cPentru reacția alergică/șocul anafilactic, Comitetul extern de evaluare a siguranței a analizat dosarele medicale ale femeilor cu coduri de diagnostic & în ziua 0 și nu a găsit nicio asociere între diagnosticul & vaccinarea cu vaccinul HPV cvadrivalent.

Referință: ACIP C. Velicer

Top of Page

Tabelul 6. Vaccin HPV cvadrivalent pentru bărbați: Dovezile tip de nocivitate

Vaccinul HPV cvadrivalent pentru Bărbați: Evidence Type of Harms

Outcome	Design (# studii, Sex)	Risc de părtinire	Inconsecvență	Indirectitudine	Imprecizie	Alte considerații	Tipul dovezilor
SAE	RCT (2,M; 4,F)	Nu este grav	Nu este grav	Nu este grava	Dab	Nimic	2
VTE	RCT (2,M; 4,F)	Nu este grav	Nu este grav	Nu este grava	Dab	Nu este	2
	O (2 F)	Da	Nu grav	Yesc	Nu grav	Nu	4
Sincopă	RCT (2,M; 4,F)	Nu este grav	Nu este grav	Nu este grava	Dab	Nimic	2
	O (2 F)	Da	Nu grav	Yesc	Nu grav	Nu	4
Anafilaxie	RCT (2,M; 4,F)	Nu este grav	Nu este grav	Nu este grava	Dab	Nu este	2
	O (2 F)	Da	Nu este grav	Sc	Nu este grav	Nu este	4

VTE=tromboembolism venos; SAE=evenimente adverse grave; RCT=studiu controlat randomizat; O=studiu observațional

Tabel 6 Note de subsol
aDatele feminine sunt indirecte, însă datele masculine sunt disponibile, nu au fost retrogradate
bRCT-uri cu eșantioane de dimensiuni mici, retrogradate cu un nivel pentru imprecizie
cStudii efectuate la femei, retrogradate cu un nivel pentru indirectitudine
dPosibile confuzii necontrolate, retrogradate cu un nivel pentru risc de părtinire

Rezumat pentru Harm: Nu există dovezi de risc crescut de anafilaxie, TEV sau SAE din 5 RCT la bărbați și femei (1 RCT atât la bărbați cât și la femei) și 2 studii observaționale la femei. Unul dintre cele 7 studii a constatat că persoanele care au fost vaccinate cu HPV4 au avut o probabilitate mai mare de a leșina în ziua în care au fost vaccinate decât într-o altă perioadă în care nu a fost administrat vaccinul, probabil un rezultat al sincopei legate de injecție.

Sfârșitul paginii

Tabelul 7. Rezumatul tipului de dovezi pentru beneficii, prejudicii: Vaccin HPV cvadrivalent pentru bărbați

Summary Evidence Type for Benefits, Harms: Vaccin HPV cvadrivalent pentru bărbați

Grupul de comparație	Beneficii și prejudicii	Rezultate	Designul studiului (# studii, sex)	Constatări	Tipul de dovezi	Tipul general de dovezib
Vaccinarea anti-HPV versus fără vaccinare anti-HPV	Beneficii	Veruci genitale	RCT (1,M)	Risc diminuat în rândul celor vaccinați	1	2
		AIN1/2/3	RCT (1,M)		Risc diminuat în rândul celor vaccinați	1	2
		AIN2/3	RCT (1,M)		Risc scăzut în rândul celor vaccinați	2	2
	Harm	SAE	RCT (2,M; 4,F)	Nici o diferență	2	2
		Sincopa	RCT (2,M; 4,F)	Nici o diferență	2	2
		Sincopa	O (2, F)	Risc crescut în rândul celor vaccinația		4	2
		VTE	RCT (2,M; 4,F)	Nici o diferență	2	2
		VTE	O (2, F)		Nici o diferență	4	2
		Anafilaxie	RCT (2,M; 4,F)	Nici o diferență	2	2
		Anafilaxie	O (2, F)	Nici o diferență	4	2

RCT=Eșantion controlat randomizat; O=studiu observațional; F=femeie; M=masculin; VTE= tromboembolism venos; SAE=evenimente adverse grave

Tabel 7 Note de subsol
a Un studiu observațional a constatat că persoanele care au fost vaccinate cu HPV4 au avut o probabilitate mai mare de a leșina în ziua în care au fost vaccinate decât într-o altă perioadă în care nu a fost administrat vaccinul
b Dovada globală de tip 2 bazată pe dovezile din cel mai puternic design de studiu pentru daunele și beneficiile critice

Suspendare de pagină

Tabel 8. Considerații pentru formularea de recomandări: Vaccinul HPV cvadrivalent pentru bărbați

Considerații pentru formularea recomandărilor: Vaccin HPV cvadrivalent pentru bărbați

Factori cheie
Bilanț între beneficii și prejudicii	Beneficiile sunt mai mari decât potențialele prejudicii
Tipul de dovezi pentru beneficii și prejudicii	Evidență de tip 2 Beneficiu Evidență de tip 2 Prejudiciu RCT Evidență de tip 4 Prejudiciu O
Valoare	Valoare ridicată acordată de grupul de lucru ACIP HPV pentru prevenirea cancerului la bărbați
Costul…eficacitate	HPV4 este cel mai eficient din punct de vedere al costurilor dacă se previn toate rezultatele asociate cu HPV, costul vaccinului este mai mic decât prețul actual, acoperirea la femei este scăzută (cum ar fi o acoperire cu 3 doze de 30% la vârsta de 12 ani)

RCT= studiu controlat randomizat; O=studiu observațional

Tabel 8 Note de subsol
Rezumat pentru beneficii și prejudicii: Beneficiile sunt mai mari decât potențialele prejudicii, iar tipul general de dovezi este 2. Există o valoare ridicată acordată prevenirii cancerului la bărbați. Vaccinul HPV cvadrivalent este cel mai eficient din punct de vedere al costurilor dacă sunt prevenite toate rezultatele asociate cu HPV, dacă costul vaccinului este mai mic decât prețul actual sau dacă acoperirea feminină este scăzută. Recomandare pentru vaccinarea de rutină a bărbaților cu vârsta de 11 sau 12 ani cu HPV4 administrat ca o serie de 3 doze (categoria de recomandare A; tipul de dovezi 2)

1. C Velicer. Prezentare ACIP. Studiu de siguranță post-licență a vaccinului cvadrivalent împotriva virusului papiloma uman în rândul a 189.629 de femei, prezentat la reuniunea ACIP din octombrie 2011.
2. Ahmed F, Temte JL, Campos-Outcalt D, Schünemann HJ, pentru Grupul de lucru pentru recomandări bazate pe dovezi (EBRWG) al ACIP. Metode de elaborare a recomandărilor bazate pe dovezi de către ACIP ale CDCExtern. Vaccine 2011;29(49):9171-76.
3. Bohlke K, Davis RL, DeStefano F, Marcy SM, Braun MM, Thompson RS; Vaccine Safety Datalink Team. Epidemiologia anafilaxiei în rândul copiilor și adolescenților înscriși într-o organizație de întreținere a sănătățiiExtern. J Allergy Clin Immunol 2004;113:536-42.
4. Chesson HW, Ekwueme DU, Saraiya M, Dunne EF, Markowitz LE. Raportul cost-eficiență al vaccinării masculine împotriva HPV în Statele Unite ale AmericiiExternal. Vaccine 2011;29:8443-50.
5. Food and Drug Administration, Product approval information – licensing action, package insert: GardasilExternal (quadrivalent HPV papilomavirus uman tipurile 6, 11, 16 și 18), Merck & Co. Whitehouse Station, NJ: Food and Drug Administration; 2009.
6. Gee J, Naleway A, Shui I,et al. Monitorizarea siguranței vaccinului cvadrivalent împotriva papilomavirusului uman: constatări din Vaccine Safety DatalinkExternal. Vaccine 2011;29:8279-84.
7. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Eficacitatea vaccinului HPV cvadrivalent împotriva infecției și bolii HPV la bărbațiExternal. N Engl J Med 2011;364:401-11.
8. Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, et al. Vaccinul HPV împotriva infecției anale cu HPV și a neoplaziei intraepiteliale analeExtern. N Engl J Med 2011;365:1576-85.

Top of Page