Antidepresivele „au tendința de a destabiliza starea de spirit, precipitând atât episoadele hipomaniace, cât și cele maniacale” – un fenomen numit hipomania asociată antidepresivelor (AAH).1 Deși această afecțiune este cel mai frecvent asociată cu depresia bipolară, ea a fost raportată și în depresia unipolară și în afecțiunile non-afective, cum ar fi tulburările de anxietate.1 Potențialul pentru AAH a făcut ca utilizarea antidepresivelor să fie controversată la pacienții cu tulburare bipolară (BP).2
O nouă analiză analizează AAH la persoanele diagnosticate cu depresie unipolară, examinând factorii de risc, modelele conceptuale și managementul.1 Autorii definesc AAH ca fiind „hipomania care apare la scurt timp după începerea sau creșterea dozei de medicamente antidepresive la persoanele tratate pentru o tulburare depresivă unipolară fără un diagnostic anterior de BP.”
Autorul principal Nav Gill, MB, BS, registrator de psihiatrie, Spitalul St. Vincent, Sydney, Australia, a explicat că revizuirea a fost motivată de „observarea a numeroși pacienți în practica clinică care au dezvoltat simptome hipomaniace în urma inițierii antidepresive și dilema clinică ulterioară în jurul managementului inițial și pe termen mai lung, mai mult decât atât, incertitudinea diagnostică.”
Dr. Gill a declarat pentru Psychiatry Advisor că această dilemă are loc „în contextul unor orientări clinice locale și internaționale limitate și al unui consens cu privire la faptul dacă aceste cazuri reflectă adevărate tulburări din spectrul bipolar sau efecte adverse tranzitorii ale medicamentelor.”
Continue Reading
Coautorul Adam Bayes, MB, BS (Hons), MPsychiatry, PhD, lector superior, Școala de Psihiatrie, Universitatea din New South Wales, Australia, a elaborat:
„Revizuirea a fost declanșată de practica mea clinică în calitate de psihiatru care lucrează în domeniul tulburărilor de dispoziție. Nu de puține ori vedeam pacienți cu antecedente de depresie aparent unipolară care deveneau hipomani pe antidepresive”, a declarat el pentru Psychiatry Advisor.
Dr Bayes a continuat: „În unele cazuri, existau antecedente familiale de tulburare bipolară, dar nu întotdeauna, nu îmi era clar cum să procedez în continuare. Ar fi un stabilizator al dispoziției o opțiune mai bună? Sau era doar un efect idiosincratic al acelui antidepresiv particular la acei anumiți pacienți, și ar fi în regulă o încercare cu un alt antidepresiv?”
Șase modele explicative
Autorii afirmă că AAH a fost atribuită la mai multe cauze diferite.
- O „afectare iatrogenă, reversibilă a antidepresivelor, care se atenuează la încetarea medicamentului”;3,4
- O „formă discretă de BP” (uneori etichetată ca tulburare bipolară III) în care hipomania sau mania apar doar în cadrul tratamentului cu antidepresive;4
- Conversia de la tulburare depresivă unipolară la BP atribuită antidepresivului;5
- „Accelerarea evoluției naturale a unei afecțiuni bipolare subiacente, dar apoi emergente”;6
- Un „fenomen întâmplător” care nu are legătură cu tratamentul antidepresiv, care ar putea apărea la o persoană cu tulburare „pseudobipolară”, ca parte a unei tulburări bipolare I (BP1) sau a unei tulburări bipolare II (BPII) „incipiente”.7,8
Epidemiologia AAH
Stimările incidenței AAH variază de la 0,3% la 22,4%, intervalul larg putând fi atribuit la o serie de explicații potențiale, inclusiv la diferite caracteristici ale eșantioanelor de studiu, clasa de antidepresive, criteriile de diagnostic și durata studiului.1 Estimările privind momentul apariției AAH diferă, de asemenea, variind între 4 și 12 săptămâni de la inițierea sau creșterea dozei de antidepresiv.1
Sexul feminin și vârsta mai tânără a debutului depresiei sunt factori de risc pentru dezvoltarea AAH – pe de altă parte, este posibil ca rata mai mare de AAH la tineri să fie „un artefact care reprezintă impactul unui BPD incipient”, deoarece vârsta de vârf a debutului BPD este între 15 și 19 ani.9
Antecedentele familiale de BPD pot crește riscul de AAH, deoarece antidepresivele pot „precipita o schimbare la cei predispuși genetic” să dezvolte un BPD.1
Cu toate acestea, Dr. Bayes nu crede că clinicienii ar trebui să ezite să prescrie antidepresive pacienților cu depresie unipolară care au un istoric familial de BP, cu mențiunea că acești pacienți „trebuie să fie examinați cu atenție pentru a determina dacă ei înșiși au un istoric de hipomanie sau manie.”
Mai mult, chiar dacă acești pacienți nu au antecedente personale de hipomanie sau manie, ei trebuie „monitorizați îndeaproape pentru orice comutare afectivă”, a adăugat Dr. Bayes.
Mecanisme neurobiologice ale AAH
Antidepresivele pot activa involuntar căile dopaminergice.10 Mai mult, anumite antidepresive (de exemplu, antidepresivele triciclice , inhibitorii de monoamină , inhibitorii selectivi ai recaptării norepinefrinei și anumiți inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei , cum ar fi paroxetina și sertralina în doze mari) pot crește inhibarea recaptării dopaminei. SNRI-urile pot crește, de asemenea, inhibiția recaptării noradrenalinei. Ambele pot duce la „stări de dispoziție ridicate. „1
Deși toate clasele de antidepresive pot induce potențial hipomanie sau manie, unele clase comportă mai multe riscuri decât altele. (Tabelul 1)
Tabelul 1
Risc de manie în funcție de clasa de antidepresive
| Clasa | Risc |
| SSRIs | Scăzut- Paroxetină Sertralină Fluvoxamină Fluoxetină Citalopram |
| SNRIs | Scăzut Duloxetină Elevată Venlafaxină |
| MAOI | Scăzută Tranilcipromină Elevată Phenelzină |
| TCAs | Ridicat Riscul nu a fost diferit între agenți |
| Suplimente (pe baza rapoartelor de caz) | Ridicat St. John’s wort Acizi grași omega-3 |
SSRIs=inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei; SNRIs=inhibitori selectivi ai recaptării noradrenalinei; MAOIs-inhibitori ai monoaminoxidazei; TCAs=antidepresive triciclice
Gill N et al. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20.
Autorii notează că poate apărea un „fenomen invers” atunci când hipomania sau mania urmează întreruperii sau reducerii dozei de antidepresive, în special la pacienții care au luat ISRS, TCA, IRNR și IMAO.
„AAH constă probabil dintr-un număr de mecanisme diferite”, a comentat Bayes. „Un număr mic de studii au descris AAH ca fiind o reacție iatrogenă autolimitată care se diminuează odată cu încetarea antidepresivelor. Cu toate acestea, majoritatea studiilor susțin conceptul că AAH se aseamănă mai mult cu o tulburare bipolară intrinsecă.”
AAH în depresia unipolară vs bipolară
Autorii compară calitatea episoadelor depresive la pacienții care au experimentat AAH, observând rate similare de trăsături melancolice și psihotice, precum și de severitate a depresiei în grupurile AAH și BP. Cu toate acestea, un studiu a constatat trăsături depresive mai severe ale AAH în BPII.11
Un studiu care a folosit metodologia analizei de grup a comparat 4 grupuri de pacienți: cei cu BPI cei cu BPII, depresia unipolară cu AAH și depresia unipolară recurentă.12 Grupul format din AAH cu BPI și BPII a prezentat o severitate mai mare a depresiei, mai multe tentative de suicid, trăsături melancolice și o probabilitate mai mare de spitalizare.12 „Astfel, multe dintre caracteristicile depresive la cei care se confruntă cu AAH par să fie mai strâns legate de prezența unei tulburări bipolare incipiente sau existente decât de depresia unipolară”, comentează Gill et al.1
Câteva cercetări au sugerat că un episod de AAH poate precede o eventuală „conversie” la BP.13 Este posibil ca AAH să fie „cel mai probabil o accelerare a cursului natural al unei afecțiuni bipolare subiacente, dar apoi emergente. „6
Cu toate acestea, afirmă autorii, „se pare că, mai degrabă decât să aibă un curs distinct și previzibil, AAH poate reflecta mai multe modele diferite, unele expresii fiind tranzitorii și autolimitate, iar altele indicând dezvoltarea unei tulburări BP.”1
Nevoia de acuratețe a diagnosticului
Autorii sugerează că una dintre explicațiile pentru AAH la indivizii cu depresie unipolară este că BP subiacentă nu a fost niciodată precisă. De fapt, o meta-analiză a constatat o întârziere de aproape 6 ani între debutul BP și managementul inițial14, „subliniind necesitatea ca medicii să excludă cu atenție prezența unui BPD subiacent la cei care se prezintă cu AAH.”1 Motivele pentru acest diagnostic greșit frecvent includ:
- Medicii nu întreabă despre simptomele de „highs”
- Indivizii nu raportează „highs”
- În BPII, stările de dispoziție ridicate sunt mai puțin severe și, de asemenea, non-psihotice
- Primul episod de dispoziție poate fi în faza depresivă
Opțiuni de tratament pentru AAH
Autorii explorează mai multe căi de tratament diferite pentru AAH, recomandând „identificarea și gestionarea preventivă a factorilor de destabilizare a dispoziției (de exemplu, consumul de substanțe, tulburările de somn și factorii de stres psihosocial)” pentru a clarifica tabloul înainte de a alege o strategie.1
„Modelele diferite sugerează că AAH poate fi un „fenomen și, da, în funcție de scenariu, managementul poate fi diferit”, a remarcat Dr. Bayes.
„De exemplu, dacă se pare că hipomania este mai mult în concordanță cu un efect secundar iatrogen tranzitoriu, atunci reducerea dozei sau încercarea unui alt antidepresiv ar fi o strategie rezonabilă. Cu toate acestea, dacă există factori de risc care sugerează o tulburare bipolară subiacentă, atunci s-ar putea lua în considerare urmărirea sau adăugarea unui stabilizator al dispoziției.”
Reducerea sau întreruperea dozei de antidepresive
Există o relație dependentă de doză între antidepresive și apariția sau remiterea hipomaniei, astfel încât unele cercetări sugerează reducerea sau întreruperea dozei cu observarea și monitorizarea atentă a apariției eterului de depresie suplimentară sau de creștere a dispoziției. Chiar și în contextul unei hipomanii în curs de desfășurare, doza trebuie redusă treptat pentru a compensa potențialul efect de sevraj care poate exacerba starea ridicată.15
Agenți stabilizatori ai dispoziției
Utilizarea agenților stabilizatori ai dispoziției este controversată. Pe de o parte, la pacienții cu BP, antidepresivele au fost asociate atât cu episoade cu cicluri rapide, cât și cu un rezultat mai slab al bolii pe termen lung,8 astfel încât un stabilizator al dispoziției poate fi un „tratament optim” în acest context.1 Pe de altă parte, un individ cu depresie unipolară adevărată și AAH poate risca să fie supus unor medicamente inutile. Astfel, diagnosticul inițial trebuie evaluat cu atenție.
Factori de risc pentru „conversia polarității” (de exemplu, antecedente familiale de BPD, trăsături psihotice, o vârstă de debut mai timpurie) trebuie luați în considerare atunci când se analizează durata tratamentului. Utilizarea unui stabilizator al dispoziției înainte de viitoarele încercări cu antidepresive poate reduce riscul de apariție ulterioară a AAH.8 O altă strategie este de a oferi o prescripție „limitată în timp” a unui antipsihotic atipic care vizează hipomania, rezervând terapia cu stabilizator al dispoziției doar pentru cei cu tulburări mai severe ale dispoziției.16
Antipsihoticele atipice pot fi utilizate în combinație cu reducerea dozei de antidepresive și pot fi informate în funcție de severitatea hipomaniei (așa cum este măsurată de Young Mania Rating Scale ). Autorii citează recomandările lui Navarro et al.3
Mai jos sunt enumerate și alte recomandări.1
– Dacă remisiunea este obținută prin reducerea dozei de antidepresiv sau încetarea tratamentului, înlocuiți antidepresivul inițial cu o alternativă din aceeași clasă, la cea mai mică doză, la cel puțin 2 săptămâni de la remiterea simptomelor hipomaniace
– Dacă remisiunea este obținută prin retragerea antidepresivelor și inițierea antipsihoticelor atipice, reduceți doza de antipsihotic cu 50% după 2 săptămâni de remisiune, întrerupând-o 1 săptămână mai târziu și înlocuind antidepresivul inițial cu o alternativă din aceeași clasă la cea mai mică doză.
Coautorul Gordon Parker, MD, PhD, DSc, Scientia Professor of Psychiatry, University of New South Wales, Australia, a declarat pentru Psychiatry Advisor că „s-a susținut de mult timp că antidepresivele nu ar trebui să fie prescrise deloc – sau deloc după ce un individ a fost stabilizat cu un stabilizator al dispoziției – din cauza riscurilor de a determina un pacient bipolar depresiv să treacă la o stare de high, să experimenteze o stare mixtă și/sau să aibă o evoluție mai proastă a bolii în timp.”
El nu este de acord cu acest punct de vedere, „considerând că toate aceste riscuri sunt exagerate și că astfel de rezultate reflectă mai degrabă istoria naturală a afecțiunii.”
În cazul unei depresii bipolare severe, Dr. Parker consideră că este „complet adecvat și, în general, necesar să se prescrie imediat un antidepresiv și, de asemenea, să se introducă un stabilizator al dispoziției, dacă pacientul nu ia unul, și să se avertizeze pacientul cu privire la riscurile menționate anterior, deoarece depresia bipolară are un risc ridicat de suicid.”
Limitări și direcții viitoare
Autorii subliniază mai multe limitări ale analizei lor, inclusiv faptul că majoritatea studiilor randomizate controlate ale depresiei majore nu au inclus „criterii operaționalizate prin care au fost diagnosticate episoadele hipomaniacale” și nu întotdeauna nu au făcut distincție între stările hipomaniacale și maniacale. Mai mult, utilizarea unor intervale de timp diferite în definirea AAH a dus la inconsecvențe în compararea studiilor.
„Există unele îndrumări orientative cu privire la modul de gestionare a AAH, dar este necesară o mai mare claritate în ceea ce privește mecanismele biologice care stau la baza și cele mai bune abordări de tratament”, a spus Dr. Bayes. „Îmbunătățirea clarității nosologice a AAH ar trebui să ajute la luarea deciziilor clinice.”
1. Gill N, Bayes A, Parker G. A Review of Antidepressant-Associated Hypomania in Those Diagnosed with Unipolar Depression-Risk Factors, Conceptual Models, and Management. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20. doi:10.1007/s11920-020-01143-6
2. Gitlin MJ. Antidepresivele în depresia bipolară: An Enduring Controversy. Focus (Am Psychiatr Publ). 2019;17(3):278-283. doi:10.1176/appi.focus.17306
3. Navarro V, Gastó C, Guarch J, Penadés R, Pintor L.Treatment and outcome of antidepressant treatment associated hypomania in unipolar major depression: a 3-year follow-up study. J Affect Disord. 2013;155:59-64. doi:10.1016/j.jad.2013.10.024
4. Baldissarini RJ, Faedda GL, Offidani E, et al. Antidepressant-associated mood-switching and transition from unipolar major depression to bipolar disorder: O revizuire. J Affect Disord. 2012;148:129–35. doi:10.1016/j.jad.2012.10.033
5. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Mania asociată cu tratamentul antidepresiv: revizuire meta-analitică cuprinzătoare. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404–14. doi:10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
6. Akiskal HS, BourgeoisM, Angst J, Post R, Möller H, Hirschfeld R. Reevaluarea prevalenței și a compoziției diagnosticului în cadrul spectrului clinic larg al tulburărilor bipolare. J Affect Disord. 2000;59:5-30. doi:10.1016/S0165-0327(00)00203-2
7. Reichart CG, Nolen WA. Debutul mai devreme al tulburării bipolare la copii prin antidepresive sau stimulente? O ipoteză. J Affect Disord. 2004;78:81-4. doi:10.1016/S0165-0327(02)00180-5
8. Chun B, Dunner DL. O revizuire a hipomaniei induse de antidepresive în depresia majoră: sugestii pentru DSM-V. Bipolar Disord. 2004;6:32–42. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00084.x
9. Institutul Național pentru Sănătate și Excelență în Îngrijire (NICE). Tulburarea bipolară: evaluare și management: Ghidul NICE . Londra, NICE; 2016. https://www.nice.org.uk/guidance/cg185. Actualizat la 11 februarie 2020. Accesat: 25 august 2020.
10. Ramasubbu R. Relația doză-răspuns a tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei – hipomania emergentă în tulburările depresive. Acta Psychiatr Scand. 2001; 104:236-9. doi:10.1034/j.1600-0447.2001.00383-2.x
11. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Mania asociată cu tratamentul antidepresiv: revizuire meta-analitică cuprinzătoare. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404-14. doi: 10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
12. Dumlu K, Orhon Z, Özerdem A, Tural U, Ulaș H, Tunca Z. Treatment-induced manic switch in the course of unipolar depression can predict bipolarity: Dovezi bazate pe analiza clusterului. J Affect Disord. 2011;134:91–101. doi:10.1016/j.jad.2011.06.019
13. Barbuti M, Pacchiarotti I, Vieta E, Azorin JM, Angst J, Bowden CL, et al. Hipomania/mania indusă de antidepresive la pacienții cu depresie majoră: dovezi din studiul BRIDGE-II-MIX. J Affect Disord. 2017;219:187–92
14. Dagani J, Signorini G, Nielssen O,et al. Meta-analiză a intervalului dintre debutul și managementul tulburării bipolare. Can J Psychiatr. 2017;62:247-58. doi:10.1016/j.jad.2017.05.035
15. Wada K, Sasaki T, Sasaki T, Jitsuiki H, Takaishi Y. Rezultatele la un an ale pacienților cu depresie unipolară cu comutare maniacă sau hipomaniacă în timpul tratamentului antidepresiv acut. Int J Psychiatry Clin Pract. 2013;17:219–22. doi:10.3109/13651501.2013.793359
16. Goldberg JF, Truman CJ. Mania indusă de antidepresive: o trecere în revistă a controverselor actuale. Bipolar Disord. 2003;5:407–20. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00067.x