Informații despre medicamentele de uz uman

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Fluconazolul este un inhibitor al sistemului citocromului P450, în special al izoformei CYP 2C și, într-o măsură mai mică, al izoformei CYP 3A. Administrarea concomitentă a fluconazolului cu unele alte medicamente metabolizate în principal de aceste izoforme P450 poate duce la modificarea concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente care ar putea modifica efectele terapeutice și/sau profilul evenimentelor adverse.
Au fost observate interacțiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic sau potențial semnificative între fluconazol și următorii agenți: benzodiazepine cu acțiune scurtă, cisapridă, anticoagulante de tip cumarină, ciclosporină, hidroclorotiazidă, hipoglicemice orale, fenitoină, rifampicină, rifabutină, tacrolimus și teofilină. Acestea sunt descrise mai detaliat mai jos.

Expunerea la fluconazol este semnificativ crescută prin administrarea concomitentă a următorului agent.

Hidroclorotiazidă.

Administrarea concomitentă pe cale orală a 100 mg de Diflucan și 50 mg de hidroclorotiazidă timp de 10 zile la voluntari normali a determinat o creștere cu 41% a Cmax și o creștere cu 43% a ariei sub curbei concentrației în raport cu timpul (ASC) a fluconazolului, comparativ cu Diflucan administrat singur. În general, concentrațiile plasmatice ale fluconazolului au fost cu aproximativ 3,26-6,52 micromoli/L mai mari în cazul administrării concomitente a diureticului. Aceste modificări pot fi atribuite unei reduceri nete medii de aproximativ 20% a clearance-ului renal al fluconazolului.

Expunerea la fluconazol este semnificativ diminuată prin administrarea concomitentă a următorului agent.

Rifampicină.

Administrarea unei doze orale unice de 200 mg de Diflucan după administrarea cronică de rifampicină a determinat o scădere cu 25% a ASC și un timp de înjumătățire cu 20% mai scurt al fluconazolului la voluntarii normali. În funcție de circumstanțele clinice, trebuie luată în considerare o creștere a dozei de fluconazol atunci când acesta este administrat împreună cu rifampicină.

Interacțiuni farmacocinetice minore sau fără interacțiuni farmacocinetice semnificative care nu necesită ajustarea dozei.

Medicamente gastrointestinale.

La voluntarii normali aflați la post, absorbția Diflucanului administrat pe cale orală nu pare să fie afectată de agenți care cresc pH-ul gastric. Administrarea unei singure doze de Diflucan (100 mg) cu cimetidină (400 mg) a determinat o reducere de 13% a ASC și o reducere de 21% a Cmax a fluconazolului. Administrarea unui antiacid care conține hidroxizi de aluminiu și magneziu imediat înainte de administrarea unei doze unice de Diflucan (100 mg) nu a avut niciun efect asupra absorbției sau eliminării fluconazolului.

Efectele fluconazolului asupra altor medicamente.

Fluconazolul este un inhibitor puternic al izoenzimelor 2C9 și 2C19 ale citocromului P450 (CYP) și un inhibitor moderat al CYP3A4. În plus față de interacțiunile observate/documentate menționate mai jos, există riscul de creștere a concentrației plasmatice a altor compuși metabolizați de CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4 administrați împreună cu fluconazol. Prin urmare, trebuie să se manifeste prudență la utilizarea acestor combinații, iar pacienții trebuie monitorizați cu atenție. Efectul inhibitor enzimatic al fluconazolului persistă 4 până la 5 zile după întreruperea tratamentului cu fluconazol datorită timpului de înjumătățire lung al fluconazolului (vezi pct. 4.3 Contraindicații).

Alfentanil.

Într-un studiu s-a observat o reducere a clearance-ului și a volumului de distribuție, precum și o prelungire a t1/2 al alfentanilului în urma tratamentului concomitent cu fluconazol. Un posibil mecanism de acțiune este reprezentat de inhibarea de către fluconazol a CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.

Amitriptilină, nortriptilină.

Fluconazolul crește efectul amitriptilinei și nortriptilinei. 5-nortriptilina și/sau S-amitriptilina pot fi măsurate la inițierea tratamentului asociat și după 1 săptămână. Doza de amitriptilină/nortriptilină trebuie ajustată, dacă este necesar.

Amfotericina B.

Administrarea concomitentă de fluconazol și amfotericină B la șoareci normali și imunodeprimați infectați a arătat următoarele rezultate: un mic efect antifungic aditiv în infecția sistemică cu Candida albicans, nici o interacțiune în infecția intracraniană cu Cryptococcus neoformans și antagonism al celor două medicamente în infecția sistemică cu Aspergillus fumigatus. Semnificația clinică a rezultatelor obținute în aceste studii este necunoscută.

Utilizarea concomitentă a următorilor agenți cu fluconazol este contraindicată.

Cisapridă.

Fluconazol 200 mg pe zi a crescut ASC și Cmax ale cisapridei (20 mg de patru ori pe zi) atât după o singură doză (ASC a crescut cu 101% și Cmax a crescut cu 91%), cât și după doze multiple (ASC a crescut cu 192% și Cmax a crescut cu 154%). S-a înregistrat o prelungire semnificativă a intervalului QTc. Au fost raportate evenimente cardiace, inclusiv torsade de pointes, la pacienții care au primit concomitent fluconazol și cisapridă. În cele mai multe dintre aceste cazuri, pacienții par să fi fost predispuși la aritmii sau au avut o boală de bază gravă. Administrarea concomitentă de fluconazol și cisapridă este contraindicată (vezi pct. 4.3 Contraindicații).

Terfenadină.

Din cauza apariției unor disritmii cardiace grave secundare prelungirii intervalului QTc la pacienții care primesc antifungice azolice împreună cu terfenadină, au fost efectuate studii de interacțiune. Un studiu la o doză zilnică de 200 mg de fluconazol nu a reușit să demonstreze o prelungire a intervalului QTc. Un alt studiu la o doză zilnică de 400 mg și 800 mg de fluconazol a demonstrat că fluconazolul administrat în doze de 400 mg/zi sau mai mari crește semnificativ nivelurile plasmatice ale terfenadinei atunci când este administrat concomitent. Utilizarea combinată a fluconazolului în doze de 400 mg sau mai mari cu terfenadină este contraindicată. Administrarea concomitentă a fluconazolului la doze mai mici de 400 mg/zi cu terfenadină trebuie monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.3 Contraindicații).

Astemizol.

Administrarea concomitentă de fluconazol cu astemizol poate scădea clearance-ul astemizolului. Concentrațiile plasmatice crescute de astemizol care rezultă pot duce la prelungirea QT și la apariții rare de torsade de pointes. Administrarea concomitentă de fluconazol și astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3 Contraindicații).

Pimozidă.

Deși nu a fost studiată in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol cu pimozidă poate duce la inhibarea metabolismului pimozidei. Concentrațiile plasmatice crescute de pimozidă pot duce la prelungirea QT și la apariții rare de torsade de pointes. Administrarea concomitentă de fluconazol și pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3 Contraindicații).

Quinidină.

Deși nu a fost studiată in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol cu chinidină poate duce la inhibarea metabolismului chinidinei. Utilizarea chinidinei a fost asociată cu prelungirea QT și apariții rare de torsade de pointes. Administrarea concomitentă de fluconazol și chinidină este contraindicată.

Eritromicină.

Utilizarea concomitentă de fluconazol și eritromicină are potențialul de a crește riscul de cardiotoxicitate (prelungirea intervalului QT, torsade de pointes) și, în consecință, de moarte cardiacă subită. Administrarea concomitentă de fluconazol și eritromicină este contraindicată.

Utilizare concomitentă care trebuie utilizată cu prudență.

Amiodaronă.

Administrarea concomitentă de fluconazol cu amiodaronă poate crește prelungirea QT. Trebuie manifestată prudență în cazul în care este necesară utilizarea concomitentă a fluconazolului și amiodaronei, în special cu doze mari de fluconazol (800 mg).

Interacțiunea fluconazolului cu următorii agenți poate duce la creșterea expunerii la aceste medicamente. Trebuie avută în vedere o monitorizare atentă și/sau ajustarea dozei.

Anticoagulante.

Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienții care primesc fluconazol și anticoagulante indanedionice.

Benzodiazepine (cu acțiune scurtă).

Studiile efectuate la subiecți umani au raportat modificări ale farmacocineticii midazolamului și efecte clinice care depind de doză și de calea de administrare. Dozele unice de fluconazol 150 mg au determinat creșteri modeste ale concentrațiilor de midazolam și efecte psihomotorii în urma administrării orale de 10 mg care pot să nu fie semnificative din punct de vedere clinic. La dozele utilizate pentru tratarea micozelor sistemice, fluconazolul a determinat o creștere substanțială a concentrațiilor de midazolam și a efectelor psihomotorii în urma administrării orale de 7,5 mg, dar numai creșteri modeste care nu sunt susceptibile de a fi semnificative din punct de vedere clinic în urma perfuziei intravenoase de midazolam 0,05 mg/kg. Acest efect asupra midazolamului pare să fie mai pronunțat în urma administrării orale de fluconazol decât în cazul fluconazolului administrat intravenos. Au fost raportate cazuri de somnolență și tulburări de conștiență la pacienții care au luat fluconazol pentru micoze sistemice și triazolam. Cu toate acestea, în majoritatea acestor cazuri, pacienții prezentau boli grave de bază și/sau terapii concomitente care ar fi putut contribui la evenimentele raportate și nu a fost stabilită o interacțiune adevărată fluconazol/triazolam. În cazul în care este necesar un tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienții tratați cu fluconazol, trebuie avută în vedere scăderea dozei de benzodiazepină și monitorizarea răspunsului pacientului. Fluconazolul crește ASC a triazolamului (doză unică) cu aproximativ 50% Cmax cu 20% până la 32% și crește timpul de înjumătățire cu 25% până la 50% datorită inhibării metabolismului triazolamului. Poate fi necesară ajustarea dozei de triazolam.

Carbamazepină.

Antifungicele azolice pot crește concentrațiile plasmatice ale carbamazepinei. Deoarece concentrațiile plasmatice ridicate de caramazepină și/sau cabamazepină-10, 11-epoxi pot avea ca rezultat efecte adverse (de exemplu, amețeli, somnolență, ataxie, diplopie), doza de carbamazepină trebuie ajustată corespunzător și/sau concentrațiile plasmatice trebuie monitorizate atunci când se utilizează concomitent cu fluconazol.

Blocante ale canalelor de calciu.

Antagoniștii anumitor canale de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină, verapamil și felodipină) sunt metabolizați de CYP3A4. Fluconazolul are potențialul de a crește expunerea sistemică a antagoniștilor canalelor de calciu. Se recomandă monitorizarea frecventă a evenimentelor adverse.

Celecoxib.

În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) și celecoxib (200 mg), Cmax și ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% și, respectiv, 134%. Jumătate din doza de celecoxib poate fi necesară atunci când se asociază cu fluconazol.

Ciclosporină.

Fluconazolul crește semnificativ concentrația și ASC ale ciclosporinei. Această asociere poate fi utilizată prin reducerea dozei de ciclosporină în funcție de concentrația de ciclosporină.

Ciclofosfamidă.

Tratamentul combinat cu ciclofosfamidă și fluconazol determină o creștere a bilirubinei serice și a creatininei serice. Combinația poate fi utilizată cu luarea în considerare sporită a riscului de creștere a bilirubinei serice și a creatininei serice.

Fentanil.

A fost raportat un caz fatal de posibilă interacțiune fentanil fluconazol. Autorul a apreciat că pacientul a murit din cauza intoxicației cu fentanil. În plus, într-un studiu randomizat încrucișat cu 12 voluntari sănătoși s-a demonstrat că fluconazolul a întârziat semnificativ eliminarea fentanilului. Concentrația crescută de fentanil poate duce la depresie respiratorie.

Halofantrina.

Fluconazolul poate crește concentrația plasmatică a halofantrinei datorită unui efect inhibitor asupra CYP3A4.

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei.

Riscul de miopatie și rabdomioliză crește atunci când fluconazolul este coadministrat cu inhibitori de HMG-CoA reductază metabolizați prin CYP3A4, cum ar fi atorvastatina și simvastatina, sau prin CYP2C9, cum ar fi fluvastatina. Dacă este necesar un tratament concomitent, pacientul trebuie să fie observat pentru simptome de miopatie și rabdomioliză și trebuie monitorizată creatin-kinaza. Inhibitorii HMG-CoA reductazei trebuie întrerupți dacă se observă o creștere marcantă a creatin kinazei sau dacă se diagnostichează sau se suspectează miopatie/rabdomioliză.

Ibrutinib.

Inhibitorii moderați ai CYP3A4, cum ar fi fluconazolul, cresc concentrațiile plasmatice de ibrutinib și pot crește riscul de toxicitate. Dacă combinația nu poate fi evitată, reduceți doza de ibrutinib conform instrucțiunilor din informațiile de prescriere a ibrutinibului și asigurați o monitorizare clinică atentă.

Losartan.

Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului în metabolitul său activ (E-31 74) care este responsabil pentru cea mai mare parte a antagonismului receptorilor de angiotensină II care apare în timpul tratamentului cu losartan. Pacienților trebuie să li se monitorizeze continuu tensiunea arterială.

Metadonă.

Fluconazolul poate crește concentrația serică a metadonei. Poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene.

Deși nu a fost studiat în mod specific, fluconazolul are potențialul de a crește expunerea sistemică a altor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) care sunt metabolizate de CYP2C9 (de exemplu, naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Se recomandă monitorizarea frecventă a evenimentelor adverse și a toxicității legate de AINS. Poate fi necesară ajustarea dozei de AINS.

Olaparib.

Inhibitorii moderați ai CYP3A4, cum ar fi fluconazolul, cresc concentrațiile plasmatice ale olaparibului; nu se recomandă utilizarea concomitentă. Dacă asocierea nu poate fi evitată, reduceți doza de olaparib conform instrucțiunilor din informațiile de prescriere a Lynparza (olaparib).

Agenți hipoglicemianți orali.

Efectele fluconazolului asupra farmacocineticii agenților hipoglicemianți orali sulfonilureici tolbutamidă, glipizidă și glibenclamidă au fost examinate în trei studii încrucișate controlate cu placebo la voluntari normali. Toți subiecții au primit sulfonilureea singură și după un tratament cu 100 mg de Diflucan ca o singură doză orală zilnică timp de 7 zile. Administrarea Diflucanului a dus la creșteri semnificative ale Cmax și ASC ale sulfonilureei. Mai mulți subiecți din aceste trei studii au prezentat simptome compatibile cu hipoglicemia. În studiul cu glibenclamidă, mai mulți voluntari au necesitat tratament oral cu glucoză. Atunci când fluconazolul și sulfonilureele sunt administrate concomitent, concentrațiile de glucoză din sânge trebuie monitorizate cu atenție și doza de sulfoniluree trebuie ajustată corespunzător.

Fenitoină.

Fluconazolul inhibă metabolismul hepatic al fenitoinei. În cazul coadministrării, trebuie monitorizate nivelurile concentrației serice de fenitoină pentru a se evita toxicitatea fenitoinei.

Prednison.

A fost raportat un caz în care un pacient transplantat de ficat tratat cu prednison a dezvoltat o insuficiență acută a cortexului suprarenal atunci când a fost întrerupt un tratament de 3 luni cu fluconazol. Întreruperea tratamentului cu fluconazol a cauzat, probabil, o activitate crescută a CYP3A4 care a dus la creșterea metabolismului prednisonului. Pacienții aflați în tratament pe termen lung cu fluconazol și prednison trebuie monitorizați cu atenție pentru insuficiența corticosuprarenalei la întreruperea tratamentului cu fluconazol.

Rifabutină.

Au fost raportate cazuri în care există o interacțiune atunci când fluconazolul este administrat concomitent cu rifabutină, ceea ce duce la creșterea nivelurilor serice de rifabutină cu până la 80%. Au fost raportate cazuri de uveită la pacienții la care s-au administrat concomitent fluconazol și rifabutină. Pacienții cărora li se administrează concomitent rifabutină și fluconazol trebuie monitorizați cu atenție.

Saquinavir.

Fluconazolul crește ASC a saquinavirului și scade clearance-ul saquinavirului datorită inhibării metabolismului hepatic al saquinavirului de către CYP3A4 și a inhibării glicoproteinei P. Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir.

Sirolimus.

Fluconazolul crește concentrațiile plasmatice de sirolimus probabil prin inhibarea metabolismului sirolimusului prin CYP3A4 și P-glicoproteina P. Această asociere poate fi utilizată cu o ajustare a dozei de sirolimus în funcție de măsurătorile efectului/concentrației.

Sulfoniluree.

S-a demonstrat că fluconazolul prelungește timpul de înjumătățire serică a sulfonilureelor orale administrate concomitent (de exemplu, clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) la voluntari sănătoși. Se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei și reducerea corespunzătoare a dozei de sulfoniluree în timpul administrării concomitente.

Tacrolimus.

Fluconazolul poate crește concentrațiile serice ale tacrolimusului administrat pe cale orală de până la 5 ori datorită inhibării metabolismului tacrolimusului prin CYP3A4 în intestin. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative atunci când tacrolimusul este administrat intravenos. Nivelurile crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Doza de tacrolimus administrat pe cale orală trebuie redusă în funcție de concentrația de tacrolimus.

Teofilină.

Într-un studiu de interacțiune controlat cu placebo, administrarea de fluconazol 200 mg timp de 14 zile a determinat o scădere cu 18% a clearance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienții care primesc doze mari de teofilină sau care prezintă în alt mod un risc crescut de toxicitate a teofilinei trebuie să fie observați pentru semne de toxicitate a teofilinei în timpul tratamentului cu fluconazol și tratamentul trebuie modificat în mod corespunzător dacă apar semne de toxicitate.

Tofacitinib.

Expunerea tofacitinibului este crescută atunci când tofacitinibul este administrat concomitent cu medicamente care determină atât o inhibiție moderată a CYP3A4, cât și o inhibiție puternică a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol). Poate fi necesară ajustarea dozei de tofacitinib.

Tolvaptan.

Expunerea la tolvaptan este semnificativ crescută (200% în ASC; 80% în Cmax) atunci când tolvaptanul, un substrat al CYP3A4, este administrat împreună cu fluconazol, un inhibitor moderat al CYP3A4, cu risc de creștere semnificativă a efectelor adverse, în special diureză semnificativă, deshidratare și insuficiență renală acută. În caz de utilizare concomitentă, doza de tolvaptan trebuie redusă și pacientul trebuie gestionat cu prudență.

Alcaloizi vinca.

Deși nu a fost studiat, fluconazolul poate crește nivelurile plasmatice ale alcaloizilor vinca (de exemplu, vincristină și vinblastină) și poate duce la neurotoxicitate, ceea ce este posibil să se datoreze unui efect inhibitor asupra CYP3A4.

Vitamina A.

Pe baza unui raport de caz la un pacient care a primit un tratament combinat cu acid all-trans-retinoid (o formă acidă a vitaminei A) și fluconazol, au apărut efecte nedorite legate de sistemul nervos central (SNC) sub formă de pseudotumor cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această asociere poate fi utilizată, dar trebuie avută în vedere incidența efectelor nedorite legate de SNC.

Voriconazol (inhibitor al CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de voriconazol și fluconazol în orice doză.

Warfarină.

O doză unică de warfarină (15 mg) administrată la voluntari normali, după 14 zile de Diflucan (200 mg) administrat pe cale orală, a determinat o creștere cu 12% a răspunsului la timpul de protrombină (aria de sub curba timpului de protrombină). Unul dintre cei 13 subiecți a prezentat o creștere de 2 ori a răspunsului timpului de protrombină. În experiența ulterioară introducerii pe piață, ca și în cazul altor antifungice azolice, au fost raportate evenimente hemoragice (echimoze, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie și melenă) în asociere cu creșteri ale timpului de protrombină la pacienții care primesc fluconazol concomitent cu warfarină. Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienții care primesc fluconazol și anticoagulante de tip cumarină.

Zidovudină.

Fluconazolul crește Cmax și, respectiv, ASC ale zidovudinei, datorită scăderii clearance-ului zidovudinei orale. Timpul de înjumătățire al zidovudinei a fost, de asemenea, prelungit în urma tratamentului asociat cu fluconazol. Pacienții care primesc această combinație trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor adverse legate de zidovudină. Poate fi luată în considerare reducerea dozei de zidovudină.

Interacțiuni farmacocinetice minore sau fără interacțiuni farmacocinetice semnificative care nu necesită ajustarea dozei.

Contraceptive orale.

Contraceptivele orale au fost administrate ca doză unică atât înainte, cât și după administrarea orală de Diflucan 50 mg o dată pe zi timp de 10 zile la 10 femei sănătoase. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește ASC a etinilestradiolului sau levonorgestrelului după administrarea a 50 mg de Diflucan. Creșterea medie a ASC a etinilestradiolului a fost de 6% (interval: -47 până la 108%), iar ASC a levonorgestrelului a crescut cu 17% (interval: -33 până la 141%).
Într-un al doilea studiu, douăzeci și cinci de femei normale au primit doze zilnice de 200 mg de comprimate de Diflucan sau placebo pentru două perioade de zece zile. Ciclurile de tratament au fost la distanță de o lună, toți subiecții primind Diflucan în timpul unui ciclu și placebo în timpul celuilalt. În ultima zi de tratament (ziua 10) a ambelor cicluri au fost administrate doze unice de un comprimat contraceptiv oral care conținea levonorgestrel și etinilestradiol. În urma administrării a 200 mg de Diflucan, creșterea procentuală medie a ASC pentru levonorgestrel în comparație cu placebo a fost de 25% (interval: -12 până la 82%), iar creșterea procentuală medie pentru etinilestradiol în comparație cu placebo a fost de 38% (interval: -11 până la 101%). Ambele creșteri au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic față de placebo.
Într-un al treilea studiu, 21 de femei sănătoase au primit doze săptămânale de 300 mg de Diflucan și doze unice de etinilestradiol 35 micrograme și noretindronă 0,5 mg. ASC a etinilestradiolului a crescut cu 24% (interval: 3 până la 59%) și ASC a noretindronei a crescut cu 13% (interval: -5 până la 36%).
Dosarele multiple de Diflucan pot crește expunerea la nivelurile hormonale la femeile care iau contraceptive orale și este puțin probabil să ducă la scăderea eficacității contraceptivului oral.

Interacțiuni farmacocinetice minore sau fără interacțiuni farmacocinetice semnificative care nu necesită ajustarea dozei.

Azitromicină.

Un studiu deschis, randomizat, încrucișat în trei direcții la 18 subiecți sănătoși a evaluat efectul unei doze orale unice de 1200 mg de azitromicină asupra farmacocineticii unei doze orale unice de 800 mg de fluconazol, precum și efectele fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicinei. Raportul estimat al ASC medie a fluconazolului coadministrat cu azitromicină față de fluconazolul administrat singur a fost de 101%. Raportul estimat al ASC medie a azitromicinei coadministrate cu fluconazol față de azitromicina administrată singură a fost de 107%. Raportul estimat al Cmax medie a fluconazolului coadministrat cu azitromicină față de fluconazol administrat singur a fost de 104%. Raportul estimat al Cmax medie a azitromicinei coadministrate cu fluconazol față de azitromicina administrată singură a fost de 82%. (A se vedea tabelul 2.)