Macroprolactinemie la un pacient cu macroprolactinom invaziv: un raport de caz și un minireview

Abstract

Background. Macroprolactina, izoforma de prolactină cu număr mare de molecule, este considerată a fi un produs inactiv in vivo cu origine extrapituitară. Pacienții cu macroprolactinemie sunt de obicei asimptomatici, cu imagistică hipofizară negativă. Pe baza acestor date, majoritatea autorilor nu recomandă tratamentul și urmărirea pe termen lung la subiecții cu macroprolactinemie. Cu toate acestea, există dovezi de suprapunere a caracteristicilor clinice în rândul subiecților cu hiperprolactinemie datorată izoformei PRL monomerice sau „big big”. Prezentare de caz. Prezentăm o pacientă în vârstă de 35 de ani cu amenoree secundară, obezitate ușoară, hirsutism, cefalee și vedere încețoșată. Evaluarea hormonală a evidențiat o hiperprolactinemie extremă (PRL = 10 610 mIU/L) datorată aproape exclusiv izoformei macroprolactinei (MPRL = 10 107 mIU/L; recuperare după precipitații PEG 4,7%) și hipogonadism hipogonadotrop. La IRM a fost vizualizat un macroadenom hipofizar invaziv și a fost inițiat un tratament cu cabergolină. Dispariția semnelor și simptomelor clinice, normalizarea nivelurilor de gonadotropine și restabilirea ciclurilor menstruale ovulatorii regulate după 1 an de tratament sunt argumente în favoarea unei bioactivități conservate a macroprolactinei în acest caz. Scăderea semnificativă a nivelurilor de MPRL și a volumului tumoral ca răspuns la terapia cu agonistul dopaminei este sugestivă pentru originea tumorală a acestei izoforme. Concluzii. Deși macroprolactinemia este considerată a fi o afecțiune benignă, imagistica hipofizară, tratamentul cu agonistul dopaminei și urmărirea prelungită ar trebui să fie recomandate în unele cazuri particulare.

1. Context

Au fost identificate trei izoforme diferite de prolactină (PRL) umană circulantă: o PRL monomerică (PRL „mică” cu o greutate moleculară de 23 kDa), o PRL „mare” de 50 kDa și o formă cu masă moleculară mare (>l00 kDa), numită „mare mare” sau macroprolactină . În condiții fiziologice, PRL monomerică reprezintă 80-90%, PRL „mare” reprezintă mai puțin de 10%, iar macroprolactina (MPRL) reprezintă un procent neglijabil de mic din cantitatea totală de PRL. Macroprolactinemia este o stare de hiperprolactinemie caracterizată prin prezența predominantă în circulație a izoformei PRL de mare masă moleculară, care a fost considerată biologic neactivă . Pe de altă parte, există date publicate cu privire la suprapunerea principalelor simptome clinice legate de hiperprolactinemie la subiecții cu hiperprolactinemie adevărată și la cei cu macroprolactinemie . Această lucrare descrie un caz de macroadenom hipofizar invaziv și amenoree secundară cu niveluri extrem de ridicate de PRL datorate aproape exclusiv macroprolactinemiei tratate cu succes cu agonistul dopaminei. În lucrare este inclusă, de asemenea, o minirevizuire a literaturii de specialitate pe această temă, ca o secțiune separată.

2. Prezentarea cazului

Prezentăm o pacientă în vârstă de 35 de ani care se plânge de amenoree secundară, obezitate ușoară, hirsutism, cefalee severă și vedere încețoșată. Ea a avut menarhă la 15 ani, urmată de menstruații regulate până la vârsta de 20 de ani, când a apărut o oligomenoree. După un consult ginecologic, a fost inițiat un tratament cu Dydrogesteron (duphaston) folosind un regim de dozare standard: 10 mg zilnic din a 16-a până în a 25-a zi a ciclului menstrual. Inițial s-a obținut un răspuns terapeutic bun, iar pacienta a putut menține un ciclu menstrual regulat timp de aproximativ un an. După aceea, a apărut recurența oligomenoreei în ciuda creșterii de două ori a dozei de Didrogesteron. Tratamentul a fost întrerupt, ceea ce a dus la o amenoree permanentă. Pacienta a fost trimisă la Spitalul Universitar de Endocrinologie, unde au fost efectuate evaluări clinice și hormonale complete. Examenul fizic a evidențiat un hirsutism ușor (scorul Ferriman-Gallwey = 13), obezitate viscerală (IMC = 31,2%) și nicio galactorree. Analiza hormonală: Probele de sânge venos au fost prelevate dimineața, după 30 de minute de repaus (prelevarea s-a referit la a doua și a treia admitere efectuate în timpul fazei foliculare timpurii a ciclului menstrual) (tabelul 1). Nivelurile serice de PRL, E2, LH, FSH și Testosteron (T) au fost măsurate prin utilizarea kiturilor disponibile în comerț „Immunotech” (Beckman-Coulter, Franța) cu sensibilitate analitică: pentru PRL < 14,5 mIU/L; pentru LH și FSH < 0,2 UI/L; pentru E2 < 22,02 pmol/L; și pentru T < 0,087 nmol/L, respectiv; intervale de referință (subiecți de sex feminin): PRL < 550 mIU/L; LH (faza foliculară): 2,0-10,0 U/L; FSH (faza foliculară): 1,0-10,0 U/L; E2 (faza foliculară): 90-550 pmol/L; T: 0,3-3,5 nmol/L. Pentru detectarea PRL s-a utilizat un test imunoradiometric sensibil (CV intra- și inter-teste: 2,8 % și 8 %, respectiv) în care concentrațiile au fost determinate de două ori, în ser imediat după decongelare și în supranatant după precipitarea cu polietilenglicol (PEG 8000). Procentul de macroprolactină (MPRL) a fost calculat folosind următoarea formulă: MPRL% = (PRL seric – PRL supernatant) × 100/PRL seric. Rezultatele testului de precipitare cu PEG au fost prezentate ca procent de recuperare (PRL liberă) = 100% – MPRL%. Macroprolactinemia a fost considerată prezentă atunci când un procent de recuperare a fost <40%, iar nivelurile de PRL monomerică după tratamentul cu PEG s-au încadrat în intervalul normal . Analiza hormonală a arătat o funcție tiroidiană normală (TSH = 0,85 mIU/L; FT4 = 10,3 pmol/L), niveluri de testosteron (T = 2,4 nmol/L), niveluri serice extrem de ridicate de PRL (PRL = 10610 mIU/L) și niveluri suprimate de gonadotropine (LH = 1,1 U/L; FSH = 1,2 U/L; E2 = 235 pmol/L). Testul de precipitare PEG a arătat că hiperprolactinemia a fost aproape exclusiv datorată prezenței izoformei de prolactină înalt moleculară (MPRL = 10 107 mIU/L; recuperare = 4,7%). Evaluare instrumentală: Evaluarea funcției ovulatorii s-a bazat pe foliculometria transvaginală cu ultrasunete efectuată de un singur ginecolog cu experiență, folosind un aparat cu ultrasunete Toshiba Eccocee (SSA-340A). Examinările repetate au demonstrat foliculogeneza sever afectată și anovulația. Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) de înaltă rezoluție, îmbunătățită cu contrast, a evidențiat un macroadenom invaziv (21 13 mm) cu implicarea sinusului cavernos stâng (înglobarea arterei carotide interne stângi) și nicio dovadă de compresie a chiasmei optice [figurile 1(a), 1(b) și 1(c)]. Examenul oftalmologic nu a detectat niciun deficit de câmp vizual. Tratament: Tratamentul cu cabergolină a fost inițiat la o doză de 2,0 mg pe săptămână. Urmărire: Normoprolactinemia stabilă și dispariția completă a simptomelor clinice cu normalizarea ciclului menstrual au fost obținute după un an de tratament cu cabergolină (2 mg/săptămână; doza cumulată = 96 mg). Restabilirea ovulației a fost obiectivată prin foliculometrie ecografică transvaginală. Pierderea semnificativă în greutate (7 kg; 8,2%; IMC = 28,6 kg/m2) și efectul benefic al tratamentului cu agonistul dopaminei asupra cefaleei și stării generale au fost, de asemenea, raportate de către pacientă (tabelul 1). La IRM s-a înregistrat o reducere marcantă a dimensiunii tumorii după 1 an de tratament cu cabergolină (figurile 2(a), 2(b) și 2(c)).

(a)

(b)

(c)

.
(a)
(b)
(c)

Figura 1

RMRI ponderat T1 postcontrast în momentul diagnosticului: secțiuni coronale care vizualizează macroadenomul hipofizar cu invazia sinusului cavernos stâng.

(a)

(b)

(c)

.
(a)
(b)
(c)

Figura 2

RMRI ponderat T1 postcontrast după 1 an de tratament cu cabergolină: secțiuni coronale la nivelurile corespunzătoare figurilor 1(a), 1(b) și 1(c); s-a observat o contracție tumorală marcantă (dimensiunea tumorii: 9 × 8 mm).

3. Minirevizuirea literaturii

Problemele privind activitatea biologică și locul de sinteză a macroprolactinei nu sunt încă complet rezolvate. Conform literaturii de specialitate, majoritatea pacienților cu macroprolactinemie sunt oligo- sau asimptomatici, ceea ce susține ipoteza unei activități biologice diminuate a izoformei de prolactină cu moleculă înaltă . Pe de altă parte, există suficiente publicații despre suprapunerea principalelor simptome clinice legate de hiperprolactinemie (oligomenoree, galactorree etc.) la subiecții cu hiperprolactinemie monomerică și la cei cu macroprolactinemie . Această controversă ar putea fi explicată prin eterogenitatea structurii MPRL. În majoritatea cazurilor, forma înalt moleculară constă în complexe de PRL și autoanticorpi anti-PRL predominant din clasa IgG, specifici pentru PRL uman cu o afinitate scăzută și capacitate mare . Rareori, MPRL există sub formă de complexe de PRL cu IgA și IgM sau agregate de polimeri covalenți sau necovalenți de PRL monomerică . S-a demonstrat că macroprolactina constituită din complecși PRL-IgG exercită o bioactivitate completă in vitro, dar o bioactivitate redusă in vivo, care este considerată a fi rezultatul biodisponibilității mai scăzute datorate transferului transendotelial deficitar al complexelor cu moleculă mare .

Sinteza macroprolactinei este considerată a fi un fenomen postsecretor extrapituitar . Pe de altă parte, adenoamele hipofizare sunt puse în evidență la aproximativ un sfert dintre pacienții cu macroprolactinemie . Un studiu recent bazat pe RMN cu intensificare postcontrast a evidențiat chiar scanări hipofizare patologice la 44% dintre subiecții macroprolactinemici . Sunt posibile două explicații: o coexistență a adenomului hipofizar și a macroprolactinemiei sau producția de macroprolactină de către tumora hipofizară însăși. Datele din literatură au furnizat dovezi în favoarea ambelor posibilități. Leslie și colab. au arătat un tipar cromatografic normal cu predominanța izoformei monomerice a prolactinei în probele de țesut din adenoamele hipofizare la pacienții cu macroprolactinemie – un argument în sprijinul ipotezei mecanismului periferic de sinteză a macroprolactinei . În schimb, două studii au demonstrat concentrații semnificativ mai mari de PRL big-big în extractele din țesutul de prolactinom comparativ cu cele din probele din adenohipofiza normală . Coexistența adenomului hipofizar nefuncțional și a macroprolactinemiei ar putea fi sugerată la pacienții cu prezentare clinică oligosimptomatică. Până în prezent, doar un singur raport de caz a fost publicat în sprijinul tezei pentru originea tumorală a MPRL. Lakatos et al. au prezentat istoricul unui bărbat în vârstă de 80 de ani cu o tumoră hipofizară intra și paraselară (21 12 mm în dimensiune) și hiperprolactinemie marcată, în principal din cauza macroprolactinemiei (PRL total 514 ng/mL; MPRL 436 ng/mL; recuperare 15,2%). Pacientul avea hipotiroidism primar subclinic ușor subclinic, gonadotropine cu valori scăzute-normale, niveluri scăzute de testosteron, fără hipocorticism și deficit de hormon de creștere. Normoprolactinemia stabilă și o micșorare remarcabilă a tumorii hipofizare au fost obținute după 9 luni de tratament cu agonist dopaminergic (Quinagolide). Pe baza acestui răspuns terapeutic bun, autorii au sugerat originea tumorală a macroprolactinei la acest pacient . Cu toate acestea, acest caz nu oferă dovezi puternice pentru activitatea biologică a macroprolactinei. Pe de o parte, majoritatea pacienților de sex masculin cu prolactinoame au o prezentare oligosimptomatică, cu o scădere a libidoului ca cea mai frecventă manifestare. Pe de altă parte, hipogonadismul hipogonadotrop în acest caz particular ar putea fi un rezultat nu numai al hiperprolactinemiei marcate, ci și al efectului de masă al tumorii. Mai mult, vârsta pacientei nu poate fi exclusă ca factor suplimentar pentru nivelurile scăzute de testosteron.

4. Discuție

Pacienta noastră de sex feminin cu macroprolactinom invaziv și macroprolactinemie dovedită, cu niveluri extrem de ridicate de PRL și prezentare clinică tipică, reprezintă un exemplu că, în unele cazuri, deși foarte rare, izoforma PRL de înalt nivel molecular poate exercita o activitate biologică conservată. Restabilirea ciclului menstrual ovulator regulat sub tratament cu agonist dopaminergic susține această ipoteză. Scăderea nivelurilor de MPRL după tratamentul cu agonist dopaminergic ar putea sugera o origine tumorală în acest caz. Reducerea marcată a volumului tumorii hipofizare care corespunde bine cu ameliorarea clinică și de laborator este un alt argument puternic în favoarea acestei teze.

5. Concluzii

În marea majoritate a cazurilor, deși de lungă durată și relativ stabilă, macroprolactinemia este asociată cu niveluri ușor crescute de prolactină, prezentare oligo- sau asimptomatică și imagistică hipofizară negativă și nu necesită investigații și tratament suplimentar. Macroprolactinemia asociată cu prolactinom hipofizar invaziv care se prezintă cu manifestări clinice legate de hiperprolactinemie este o afecțiune extrem de rară care necesită terapie și urmărire pe termen lung. La fel ca în cazul hiperprolactinemiei monomerice, tratamentul conservator cu agoniști ai dopaminei pare a fi sigur și eficient, prevenind astfel intervenția chirurgicală transsfenoidală inutilă și posibilele complicații în aceste cazuri particulare.

Abbreviații

Consimțământ

Consimțământul informat scris a fost obținut de la pacient pentru publicarea acestui raport de caz și a imaginilor de rezonanță magnetică care îl însoțesc. O copie a consimțământului scris este disponibilă pentru revizuire de către comitetul editorial al acestei reviste.

Conflict de interese

Autorii declară că nu au niciun conflict de interese.

.